Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gefapixant wurde bei gesunden Erwachsenen und bei Erwachsenen mit einem chronisch refraktären oder chronischen Husten ohne erklärbare Ursache untersucht und war in diesen beiden Populationen vergleichbar. Die zweimal tägliche Behandlung mit Gefapixant 45 mg führte zu einer mittleren Plasma-AUC0-12h im Steady State von 4144 ng∙h/ml und einer Spitzenkonzentration (Cmax) von 531 ng/ml. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,4 bis 1,5.
Absorption
Nach oraler Gabe von Gefapixant bewegte sich die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax) in einem Bereich von 1 bis 4 Stunden. Nach mehrfachen Dosen von bis zu 300 mg zweimal täglich stieg die Exposition dosisproportional an. Die resorbierte Fraktion von Gefapixant beträgt mindestens 78 %.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von Gefapixant 50 mg zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinen Effekt auf die AUC oder Cmax von Gefapixant.
Distribution
Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State nach oraler Verabreichung einer Dosis von 45 mg auf 138 l geschätzt.
In vitro zeigt Gefapixant eine geringe Plasmaproteinbindung (55 %) und ein Blut/Plasma-Verhältnis von 1,1. Basierend auf präklinischen Studien ist die ZNS-Penetration von Gefapixant gering.
Metabolismus
Der Metabolismus ist ein unwesentlicher Eliminationsweg von Gefapixant und umfasst Oxidation und Glucuronidierung. Nach oraler Gabe von [14C]-Gefapixant wurden 14 % der verabreichten Dosis als Metaboliten im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Gefapixant stellt die wichtigste arzneimittelbezogene Komponente im Plasma dar (87 %), und jeder zirkulierende Metabolit war für weniger als 10 % der wiedergefundenen Gesamtradioaktivität verantwortlich.
Elimination
Die renale Exkretion ist der wichtigste Eliminationsweg von Gefapixant und umfasst sowohl die passive renale Filtration als auch aktive Transportmechanismen. Gefapixant wird im Urin als Muttersubstanz (~ 64 %) oder in Form von Metaboliten (~ 12 %) wiedergefunden; der Rest erscheint als Muttersubstanz (~ 20 %) oder in Form von Metaboliten (~ 2 %) in den Fäzes. Die aktive renale Sekretion ist für schätzungsweise ≤50 % der Gesamtelimination verantwortlich. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Gefapixant beträgt 6–10 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung und Körpergewicht besitzen keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Gefapixant.
Leberfunktionsstörungen
Der Metabolismus in der Leber stellt einen unwesentlichen Eliminationsweg von Gefapixant dar; eine Leberfunktionsstörung dürfte daher wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Gefapixant-Exposition besitzen.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Exkretion ist der wichtigste Eliminationsweg von Gefapixant. Eine leicht- oder mässig eingeschränkte Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/Minute/1,73 m2) besitzt keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Gefapixant-Exposition.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Patienten mit einem chronisch refraktären oder chronischen Husten ohne erklärbare Ursache einschloss, wurde vorhergesagt, dass die mittlere AUC und Cmax von Gefapixant bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 89 % bzw. 54 % ansteigen würde. Um eine ähnliche systemische Exposition wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Lyfnua bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.