Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Vumerity (Diroximelfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat und einen inaktiven Metaboliten HES umgewandelt. Diroximelfumarat ist nach oraler Verabreichung von Vumerity im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Diroximelfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.
Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.
Absorption
Die mediane Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2.5 bis 3 Stunden. Nach der Verabreichung von 462 mg Vumerity zweimal täglich an MS-Patienten (A301) betrug die mittlere Cmax von Monomethylfumarat 2.11 mg/l. Die mittlere tägliche AUC im Fliessgleichgewicht (steady state, AUCss) von Monomethylfumarat wurde bei MS-Patienten auf 8.32 mg*Std./l geschätzt.
Einfluss der Nahrung
Die Verabreichung von Vumerity zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (bis zu 1050 kcal und 55 g Fett) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Monomethylfumarat, führte aber zu einer Reduktion der Cmax um ungefähr 44% im Vergleich zum nüchternen Zustand. Die Cmax von Monomethylfumarat war bei Verabreichung zusammen mit fettarmen Speisen (bis zu 400 kcal und 15 g Fett) und solchen mit einem mittleren Fettgehalt (bis zu 700 kcal und 30 g Fett) um ungefähr 12% bzw. 25% reduziert.
Einfluss des Alkohols
Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit 5 Vol.-% und 40 Vol.-% Ethanol veränderte die Monomethylfumarat-Gesamtexposition im Vergleich zur Verabreichung mit Wasser nicht, was aufzeigt, dass der gleichzeitige Konsum von Ethanol keine vorzeitige Freisetzung grosser Wirkstoffmengen (dose dumping) verursacht. Der mittlere maximale Monomethylfumarat-Plasmaspiegel war für Diroximelfumarat bei gleichzeitigem Konsum von 240 ml 5 Vol.-% bzw. 40 Vol.-% Ethanol um 9% bzw. 21% vermindert.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen (Vd) von Monomethylfumarat bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Vumerity beträgt 72-83 l. Die Plasmaprotein-Bindung von Monomethylfumarat betrug beim Menschen 27-45% und war nicht konzentrationsabhängig.
Metabolismus
Beim Menschen wird Diroximelfumarat vor dem Erreichen des Körperkreislaufs ausgiebig von Esterasen metabolisiert, die überall im Gastrointestinaltrakt, Blut und Gewebe vorhanden sind. Beim Metabolismus von Diroximelfumarat durch Esterasen entstehen sowohl der aktive Metabolit Monomethylfumarat als auch HES, ein inaktiver Metabolit.
Eine weitere Metabolisierung von Monomethylfumarat erfolgt durch Esterasen, gefolgt vom Trikarbonsäure (TCA)-Zyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. Fumarsäure, Zitronensäure und Glukose sind die wichtigsten Metaboliten von Monomethylfumarat im Plasma.
Elimination
Monomethylfumarat wird hauptsächlich als Kohlendioxid mit der ausgeatmeten Luft eliminiert, nur Spuren davon finden sich im Urin. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 1 Stunde und nach mehrfachen Dosen von Vumerity kam es zu keiner Kumulation der Monomethylfumarat-Plasmaexpositionen. HES wird hauptsächlich über den Urin (58-63% der Dosis) ausgeschieden.
Linearität
Die Vumerity-Exposition nahm im empfohlenen täglichen Dosisbereich (462 mg bis 924 mg) ungefähr proportional zur Dosis zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis von Vumerity wurde die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der Vumerity-Metaboliten Monomethylfumarat und HES untersucht. In der Studie waren Patientenkollektive mit leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ein Kollektiv gesunder Probanden eingeschlossen. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Monomethylfumarat-Exposition gefunden. Die HES-Exposition nahm bei leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.3, 1.8 bzw. 2.7 zu. In EVOLVE-MS-1 gab es 205 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (GFR ≥60 bis <90ml /min/1,73 m2) und es zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede der Sicherheitskriterien in dieser Gruppe im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Zur Langzeitanwendung von Vumerity bei Patienten mit mässig schwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.