Unerwünschte Wirkungen

Nach oraler Einnahme werden Vumerity und Dimethylfumarat rasch zu Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Es ist zu erwarten, dass die unerwünschten Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat nach ihrer Metabolisierung ähnlich sind.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Dimethylfumarat führten (Inzidenz > 1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%). Es wurde gezeigt, dass Vumerity weniger schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist als Dimethylfumarat.
Es gibt zwei klinische Phase 3 Studien mit Vumerity bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS): EVOLVE-MS-1, eine offene 2-jährige Sicherheitsstudie und EVOLVE-MS-2, eine randomisierte doppelblinde Studie, in der die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity mit Dimethylfumarat verglichen wird. In diesen Studien war das mit Vumerity beobachtete Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei der Erfahrung aus klinischen Studien mit Dimethylfumarat.
Insgesamt 2'513 Patienten haben Dimethylfumarat in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu dreizehn Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1'169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Dimethylfumarat erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung Dimethylfumarat erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.
Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Dimethylfumarat häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Dimethylfumarat während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.
Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Gastroenteritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Gefühl des Brennens.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).
Häufig: Hitzewallungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).
Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Hitzegefühl.
Untersuchungen
Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).
Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.
In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

In der offenen Phase-3-Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity erhielten 1'057 Patienten mindestens eine Vumerity-Dosis und bei 912 Patienten war die Exposition > 12 Monate. Gemäss Daten aus dieser Studie waren die unerwünschten Wirkungen ähnlich wie diejenigen mit Dimethylfumarat. Die häufigsten (> 10%) unerwünschten Reaktionen in dieser Studie waren Flushing (27,2%), Lymphopenie (11,7%) und Diarrhö (10,3%). Darüber hinaus schien der renal ausgeschiedene inaktive Vumerity-Metabolit HES keine klinisch relevante Wirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.
In EVOLVE-MS-2 wurden insgesamt 506 Patienten randomisiert; 504 erhielten mindestens eine Dosis der jeweiligen Behandlung und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen: Vumerity (n = 253) oder Dimethylfumarat (n = 251). Vumerity erfüllte den primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Reduktion der Anzahl Tage mit einer Punktezahl (Score) ≥2 auf der Impact-Skala (IGISIS, ein Selbstbeurteilungsinstrument der Patienten für den Schweregrad und die Auswirkungen gastrointestinaler Symptome) in Bezug auf die Exposition (adjustiertes anteilsmässiges Verhältnis [95%-Vertrauensintervall] 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); dies entspricht einer Reduktion von 46% mit Vumerity im Vergleich zu Dimethylfumarat. In dieser Studie beobachtete man unerwünschte Ereignisse bei insgesamt 34,8% bzw. 49%. Zum Abbruch der Behandlung kam es bei 1,6% bzw. 6%, wobei die Differenz dieser Zahlen bei 0,8% bzw. 4,8% aufgrund einer gastrointestinalen Unverträglichkeit bedingt war. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von ≥5% bei Vumerity bzw. Dimethylfumarat und einer numerischen Differenz von > 2% zwischen beiden Gruppen waren: Flushing (32,8% bzw. 40,2%), Diarrhö (13,8% bzw. 18,7%), Übelkeit (13,4% bzw. 17,9%), Schmerzen im Oberbauch (6,3% bzw. 13,9%), Bauchschmerzen (5,5% bzw. 9,6%) und Erbrechen (3,2% bzw. 7,6%) [siehe Tabelle 2]
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat in der 5-wöchigen Studie EVOLVE-MS-2

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Es ist zu erwarten, dass das Nebenwirkungsprofil von Vumerity dem von Dimethylfumarat ähnlich ist.
Flushing
Es wird erwartet, dass das Auftreten von Flushing bei Vumerity gleich ist wie bei Dimethylfumarat. In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% vs. 4%) und Hitzewallungen (7% vs. 2%) bei Patienten unter Dimethylfumarat höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).
In der Studie EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen Flushing ab. Die Inzidenz von schwerwiegendem Flushing, unter anderem generalisiertes Erythem, Exanthem und/oder Pruritus, betrug in EVOLVE-MS-1 bei den mit Vumerity behandelten Patienten < 1%. In EVOLVE-MS-2 beobachtete man Flushing bei 32,8% der mit Vumerity und 40,2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten, wobei es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Flushing gab.
Gastrointestinal
In EVOLVE-MS-2 wurde die gastrointestinale Verträglichkeit bei mit Vumerity behandelten Patienten direkt mit Dimethylfumarat verglichen. Die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (z.B. Diarrhö [13,8% bzw. 18,7%], Übelkeit [13,4% bzw. 17,9%], Schmerzen im Oberbauch [6,3% bzw. 13,9%], Bauchschmerz [5,5% bzw. 9,6%] und Erbrechen [3,2% bzw. 7,6%]) war in EVOLVE-MS-2 bei den mit Vumerity behandelten Patienten im Vergleich zu Dimethylfumarat geringer. In dieser Studie brachen 0,8% (n = 2) der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab, im Vergleich zu 4,8% (n = 12) mit Dimethylfumarat. In dieser Studie gab es weder mit Vumerity noch mit Dimethylfumarat schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab und < 1% der Patienten hatten schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.
Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% vs. 11%], Übelkeit [12% vs. 9%], Oberbauchschmerzen [10% vs. 6%], Bauchschmerzen [10% vs. 5%], Erbrechen [9% vs. 5%] und Dyspepsie [5% vs. 3%]) war bei Patienten unter Dimethylfumarat gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% vs. 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet.
Leberfunktion
In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1 × ULN und < 3 × ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (vs. 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.
In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3 × ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2 × ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die in EVOLVE-MS-2 beobachteten Erhöhungen der hepatischen Transaminasen waren bei Vumerity ähnlich wie bei Dimethylfumarat und vergleichbar mit früheren Studien mit Dimethylfumarat. Die Mehrheit der Patienten mit erhöhten hepatischen Transaminasen hatten Werte < 3 × oberer Normalwert (ULN, upper limit of normal) und sie benötigten keine Dosisanpassung oder den Abbruch der Behandlung. Eine Erhöhung der hepatischen Transaminasen ≥3 × bzw. ≥5 × oberer Normalwert beobachtete man bei 0,8% (n = 2) bzw. 0,4% (n = 1) der Patienten mit Vumerity und 1,6% (n = 4) bzw. 0,4% (n = 1) derjenigen mit Dimethylfumarat. Eine Unterbrechung der Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen gab es bei 0,8% (n = 2) der mit Vumerity und 0,4% (n = 1) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der Patienten die Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen ab. Eine Erhöhung der Transaminasen auf ≥3 ×ULN mit gleichzeitig erhöhtem Gesamtbilirubin > 2 ×ULN wurde mit Vumerity nicht beobachtet.
Renal
In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat trat eine Proteinurie bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Dimethylfumarat und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Dimethylfumarat behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).
Hämatologie
In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl < 0.2 × 109/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie < 0.5 × 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen < 0.5 × 109/l.
In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% Cl: 0, 61.1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% Cl: 0, 16.2) geschätzt.
Infektionen (58% bzw. 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% bzw. 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.8 × 109/l oder 0.5 × 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
In EVOLVE-MS-1 brachen 1,8% der Patienten (n = 19) die Behandlung mit Vumerity infolge einer ≥4 Wochen andauernden Lymphozytenzahl < 0.5 × 109/l ab und weitere 0.6% (n = 6) derjenigen Patienten, die wegen erniedrigter Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen die Behandlung mit Vumerity abbrachen, hatten mindestens ein Lymphozytenwert < 0.5 × 109/l. Es gab keine Behandlungsabbrüche wegen Infektionen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vumerity.
Auffälligkeiten der Laborwerte
In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.
Bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Anaphylaxie und Angioödem
In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urtikaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits < 0.91 × 109/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herpes zoster
In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rhinorrhoe und Alopecia
In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Dimethylfumarat gemeldet.
Gastrointestinal
Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Fumarsäureestern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.