Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ04
Wirkungsmechanismus
Sutimlimab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) der Immunglobulinklasse G (IgG), Unterklasse 4 (IgG4), der den klassischen Komplementweg hemmt und spezifisch an die Subkomponente s (C1s) des Komplementfaktors 1 bindet. C1s ist eine Serinprotease und spaltet C4. Die Aktivitäten des Lektin- und des alternativen Aktivierungswegs werden von Sutimlimab nicht gehemmt. Die Hemmung des klassischen Komplementwegs auf der Ebene von C1s verhindert die Ablagerung der Komplementopsonine auf der Erythrozytenoberfläche, was zur Hemmung der Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit führt, die Bildung der proinflammatorischen Anaphylatoxine C3a und C5a und des nachgeschalteten Membranangriffskomplexes aus C5b-C9 verhindert. Die Kälteagglutininkrankheit ist durch eine chronische Hämolyse gekennzeichnet, die Folge einer durch den klassischen Komplementweg vermittelten Lyse von Erythrozyten ist. Sutimlimab hemmt die Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit durch Inhibition des klassischen Komplementwegs.
Pharmakodynamik
Am Ende der ersten Infusion von Sutimlimab wurde eine sofortige Hemmung des klassischen Komplementwegs um mehr als 90 % beobachtet. Diese Hemmung wurde bei allen Patienten mit Kälteagglutininkrankheit, die Sutimlimab in Konzentrationen von mehr als 100 µg/ml erhielten, über den gesamten 26wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Die C4-Spiegel waren bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit innerhalb von einer Woche nach der ersten Gabe von Sutimlimab wieder auf die Normalwerte (0,2 g/l) zurückgekehrt. Die vollständige Hemmung des klassischen Aktivierungswegs nach Aufnahme der Behandlung mit Sutimlimab führte zu einer raschen Hemmung der Hämolyse, was durch die Normalisierung der Bilirubinwerte, eine Abnahme der LDH-Spiegel, einen Anstieg der Haptoglobinwerte und eine Abnahme der Retikulozytenzahl belegt wurde.
Nach der ersten Behandlung mit Sutimlimab wurde eine fast vollständige Normalisierung der Bilirubinwerte verbunden mit einem raschen Anstieg des Hämoglobinspiegels um > 1 g/dl beobachtet, was die Wirkung der Hemmung des klassischen Aktivierungswegs zeigt. Ausmass und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit waren abhängig von der Exposition gegenüber Sutimlimab.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enjaymo bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit wurden in zwei 6-monatigen klinischen Studien beurteilt:
einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit (CADENZA)
einer einarmigen Studie bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit (CARDINAL).
Beide Studien umfassten nach der letzten Enjaymo-Dosis eine 9-wöchige Nachverfolgung.
Beide Studien schlossen Patienten mit bestätigter Diagnose einer Kälteagglutininkrankheit ein, die auf der Grundlage von chronischer Hämolyse, polyspezifischem direkten Antiglobulintest (DAT), monospezifischem DAT für C3d, Kälteagglutinintiter ≥ 64 bei 4 °C und einem IgG-DAT ≤ 1+ gestellt wurde. Patienten mit Kälteagglutininkrankheit infolge einer Infektion, rheumatologischen Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes oder aktiven hämatologischen Malignität waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten mit anamnestisch bekannter oder bestehender niedriggradiger lymphoproliferativer Begleiterkrankung wurden in die Studien eingeschlossen.
Die in die CARDINAL-Studie aufgenommenen Patienten hatten mindestens eine dokumentierte Bluttransfusion innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt. Die Patienten in der CADENZA-Studie hatten keine Transfusion innerhalb von 6 Monaten oder mehr als eine Bluttransfusion in den letzten 12 Monaten vor Studieneintritt.
CADENZA-Studie
Zweiundvierzig (42) Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 6'500 mg oder 7'500 mg Sutimlimab (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25 (n = 22) oder Placebo (n = 20) zugewiesen.
Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 39 Patienten (19 Patienten, die bisher Enjaymo und 20 Patienten, die bisher Placebo erhalten hatten) für 12 Monate Enjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CADENZA Studie, war 93 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 150 Wochen. Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
Die Ausgangsmerkmale und demographische Daten der Patienten in der CADENZA-Studie waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar und umfassten ein mittleres Alter von 65,3 Jahren (Spanne: 46-88) bzw. 68,2 Jahren (Spanne: 51-83) sowie ein mittleres Körpergewicht von 66,8 kg (Spanne: 39-100) und 64,9 kg (Spanne 48-95) in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe. 77,3 % in der Enjaymo-Gruppe und 80,0 % in der Placebo-Gruppe waren weiblich. Zur Baseline betrug der Hämoglobin-Spiegel im Mittel 9,15 g/dl in der Enjaymo-Gruppe und 9,33 g/dl in der Placebo-Gruppe und der mittlere Gesamtbilirubinwert 41,17 µmol/l (2 x ULN) in der Enjaymo-Gruppe und 35,77 µmol/l (1,75 x ULN) in der Placebo-Gruppe. Der mittlere FACIT-Fatigue Score war 31,67 bzw. 32,99 in der Enjaymo- bzw. Placebo-Gruppe.
Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien des primären Endpunkts erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26. Ein Patient erhielt eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Zu den nicht erlaubten Therapien zählten Rituximab allein oder in Kombination mit zytotoxischen Mitteln.
Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die mittlere Änderung im Gesamtbilirubin gegenüber dem Ausgangswert sowie die mittlere Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
Die Wirksamkeitsergebnisse von Enjaymo bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit sind in Tabelle 4 beschrieben.
Tabelle 4 – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CADENZA-Studie

a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 1,5 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
† Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika
NB nicht bestimmt
In Teil A der CADENZA-Studie, betrug der mittlere Gesamtbilirubinwert zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung 12,12 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: - 22,13 µmol/l) in der Enjaymo-Gruppe und 33,95 µmol/l (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: - 1,83 µmol/l) in der Placebo-Gruppe.
Der mittlere FACIT-Fatigue Score zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung betrug 43,15 in der Sutimlimab-Gruppe und 33,66 in der Placebo-Gruppe. Für die Enjaymo-Gruppe wurde zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung ein Unterschied der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert [LS (Least squares) -Mittelwert] von 8,93 (SE: 2,45, 95 %-KI: 4,0-13,85) verglichen mit Placebo berichtet.
In Teil B der CADENZA-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet. Die Verbesserungen auf der FACIT-Fatigue-Skala, die in Teil A beobachtet wurden, wurden aufrechterhalten.
Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B der mittlere Hämoglobinwert um 2,41 g/dl (Standardabweichung (SD): 2,21) und der mittlere Bilirubinwert stieg um 21,80 μmol/l (SD: 18,14).
Subgruppenanalyse
In Bezug auf den primären Endpunkt zeigten sich in Abhängigkeit vom Geschlecht unterschiedliche Ansprechraten von Enjaymo im Vergleich zu Placebo:
Männer (n=9): 60% (Enjaymo) vs. 50% (Placebo), Frauen (n=33): 76.5% (Enjaymo) vs. 6.3% (Placebo)
CARDINAL-Studie
Vierundzwanzig (24) Patienten erhielten 6'500 mg oder 7'500 mg Enjaymo (abhängig vom Körpergewicht) intravenös über ca. 60 Minuten an Tag 0, Tag 7 und danach alle 14 Tage bis Woche 25.
Nach Abschluss des 6monatigen Behandlungszeitraums (Teil A) erhielten 22 Patienten für 24 Monate Enjaymo im Rahmen einer Verlängerungsphase (Teil B). Die mittlere Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B der CARDINAL Studie, war 132 Wochen. Die maximale Exposition von Enjaymo in der Verlängerungsphase (Teil B) war 151 Wochen. Die maximale Enjaymo Gesamtexposition, in Teil A und B, war 177 Wochen.
Das mittlere Alter war 71,3 Jahre (Spanne: 55-85). Das mittlere Körpergewicht betrug 67,8 kg (Spanne: 40-112) und 62,5 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Zur Baseline betrug der mittlere Hämoglobin-Spiegel 8,59 g/dl, der mittlere Gesamtbilirubinwert 53,26 µmol/l (2,6 x ULN) und der mittlere FACIT-Fatigue Score 32,5. Die mittlere Anzahl an Transfusionen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss betrug 3,2 (Spanne: 1-19).
Die Wirksamkeit wurde anhand des Anteils an Patienten ausgewertet, die die Kriterien für den primären Endpunkt erfüllten: Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.
Patienten erhielten eine Bluttransfusion, wenn die folgenden Hämoglobinschwellenwerte zutrafen: Hämoglobinspiegel < 7 g/dl oder Hämoglobinspiegel < 9 g/dl mit Symptomen. Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika.
Die Wirksamkeitsergebnisse von Enjaymo bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit sind in der Tabelle 5 beschrieben.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit in der CARDINAL-Studie – Teil A

a Responder war definiert als Patient mit Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl oder Hämoglobinspiegel ≥ 12 g/dl zum Zeitpunkt der Behandlungsbeurteilung (Mittelwert der Wochen 23, 25 und 26), keine Bluttransfusion zwischen Woche 5 und Woche 26 und keine Behandlung der Kälteagglutininkrankheit über die gemäss Studienprotokoll zugelassenen Massnahmen hinaus zwischen Woche 5 und Woche 26.† Nicht erlaubte Behandlungen beinhalteten Rituximab allein oder in Kombination mit Zytostatika
In Teil B der CARDINAL-Studie wurden die mittleren Hämoglobinspiegel bei > 11 g/dl aufrechterhalten und eine anhaltende Normalisierung der mittleren Bilirubinwerte wurde beobachtet.
Nach der letzten Dosis von Enjaymo in der Studie wurden Anzeichen und Symptome einer wiederkehrenden Hämolyse beobachtet. Ausgehend von den letzten verfügbaren Daten während der Behandlung, sank der mittlere Hämoglobinwert um 2,28 g/dl (SD: 1,80) und stieg der mittlere Bilirubinwert um 24,27 µmol/l (SD: 13,51) innerhalb von neun Wochen nach der letzten Dosis in Teil B.
Nicht-Komplement-vermittelte Manifestationen der Kälteagglutinkrankheit
Zusätzlich zu den durch die Hämolyse vermittelten Symptomen können bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit Kälteinduzierte zirkulatorische Symptome wie z. B. Akrozyanose und Raynaud-Syndrom auftreten. Unter Enjaymo wurde keine Verbesserung von Kälteinduzierten zirkulatorischen Symptomen beobachtet (siehe hierzu auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrie
Sutimlimab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.