Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BA05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandter Phytosterole selektiv hemmt und die endogene Cholesterinsynthese inhibiert.
Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinaufnahme um 54%.
Es wurde eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinaufnahme zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Aufnahme von [14C]-Cholesterin ohne Auswirkungen auf die Aufnahme von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen, einschliesslich des Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber. Dies erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin reduziert die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Hyperlipidämie wurden 628 Patienten über bis zu 12 Wochen und 246 Patienten über einen zusätzlichen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt. Die Patienten erhielten in der 12-wöchigen Studie randomisiert Placebo, Ezetimib (10 mg), Atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder gleichzeitig verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80). Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden geeignete Patienten für einen zusätzlichen Zeitraum von 48 Wochen einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (10/10-10/80) oder mit Atorvastatin (10-80 mg/Tag) zugeteilt.
Patienten, die alle Dosen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin erhalten haben, wurden mit Patienten verglichen, die alle Dosen von Atorvastatin erhalten haben. Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte gegenüber Atorvastatin allein zu einer signifikant stärkeren Senkung von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C und Erhöhung von HDL-C (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2:
Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie
(Mittlerea %-Veränderung nach 12 Wochen gegenüber Ausgangswert ohne Behandlungb)

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Ausgangswert – mit keiner lipidsenkenden Behandlung
c Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
Tabelle 3:
Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)

* Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
‡ p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
Die Studie «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
Tabelle 4:
Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
Bei der Studie «The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
Tabelle 5:
Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Gruppe mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6:
Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn

* Gemeinsam verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10
† M-Schätzwerte (beruhend auf der Methode nach Huber; Erhebung von 95%-KI und p-Wert aus einem robusten Regressionsmodell mit Termen für Behandlung und Studienbeginn)
‡ Geometrische mittlere prozentuale Veränderungen von TG gegenüber Studienbeginn wurden auf Grundlage einer Rücktransformation via Potenzierung des Modell-basierten LS-Mittelwerts (LS = Least Squares) berechnet und als (geometrischer Mittelwert – 1) multipliziert mit 100 ausgedrückt
Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
Ezetimib
In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%), Triglyzeriden (-8%) und Non-HDL-Cholesterin (17%), und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Die LDL-C-Reduktion war unabhängig von Alter, Geschlecht und LDL-C-Ausgangswert.
Atorvastatin
In einer placebokontrollierten Studie («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).