Präklinische Daten

Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
Akute Toxizität
Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Chronische Toxizität
Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
Die Sicherheit einer gemeinsamen Applikation von Ezetimib und Atorvastatin wurde bei Ratten und Hunden beurteilt. Wenn Ezetimib über einen Zeitraum von drei Monaten gemeinsam mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin verabreicht wurde, entsprachen die toxikologischen Befunde denen bei alleiniger Gabe von Statinen.
Ezetimib
Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
Mutagenität
Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests als nicht genotoxisch erwiesen.
Ezetimib
Ezetimib war in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Tests nicht genotoxisch.
Atorvastatin
In vitro war Atorvastatin in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen: Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, HGPRT-Vorwärts-Mutations-Test mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters, Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war im In-vivo-Maus-Micronucleus-Test negativ.
Kanzerogenität
Ezetimib
Ezetimib war in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.
Atorvastatin
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib
Ezetimib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität.
Atorvastatin
In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-Faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-Faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
Entwicklung
Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1'000 mg/kg; ≥146-Faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-Fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
Ezetimib
Ezetimib war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen und hatte keine Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung.
Atorvastatin
Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-Fachen bei Ratten bzw. dem 20-Fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).