Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tepotinib
Gemeinsame Verabreichung vermeiden
CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren:
Bei gesunden Probanden kam es bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib mit dem starken CYP3A-/P-gp-Induktor Carbamazepin (300 mg zweimal täglich über 14 Tage) im Vergleich zur alleinigen Tepotinib-Gabe zu einer Abnahme der AUCinf von Tepotinib um 35 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel 65.2 %, 90 %-Konfidenzintervall 59.8 % - 71.0 %) und der Cmax von Tepotinib um 11 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel der AUC 89.3 %, 90 %-Konfidenzintervall 83.4 % - 95.6 %).
Hierdurch könnte die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren:
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib mit dem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 11 Tage) im Vergleich zur alleinigen Tepotinib-Gabe zu einem Anstieg der AUCinf von Tepotinib um 22 % (Quotient aus dem geometrischen Mittel 122.4 %, 90 %-Konfidenzintervall 111.5 % - 134.3 %). Die Cmax von Tepotinib blieb dabei unverändert.
Dies könnte zu verstärktem oder vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Gabe von Tepmetko mit starken CYP3A- und P-gp-Inhibitoren sollte daher mit Vorsicht und unter Überwachung von unerwünschten Wirkungen erfolgen.
Andere Interaktionen
Säurehemmende Substanzen:
Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg täglich für 5 Tage) hatte keine ausgeprägte Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib, wenn die Gabe im nicht-nüchternen Zustand erfolgte.
Wirkung von Tepotinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Gemeinsame Verabreichung vermeiden
P-gp-Substrate:
Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUCt auf das 1.5-Fache und dessen Cmax auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.
Vorsicht bei gemeinsamer Verabreichung
BCRP-Substrate:
Basierend auf in vitro Studien kann Tepotinib den Transport von sensitiven Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) hemmen. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von sensitiven BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) wird empfohlen, wenn diese gleichzeitig mit Tepmetko angewendet werden.
OCT2- und MATE2-Substrate:
Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2- und MATE2-Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.
Die durch Tepotinib oder seinen Metaboliten bewirkte Hemmung von OCT2 und MATE2 kann zudem zu einem Kreatininanstieg beitragen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
OATP1B1-Substrate:
Auf Grundlage von in vitro Daten können Tepotinib bzw. sein aktiver Metabolit den Transport sensitiver Substrate des organischen Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1 hemmen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Tepmetko wird die Überwachung der klinischen Wirkungen sensitiver OATP1B1-Substrate (z.B. Rosuvastatin) empfohlen.
Andere Interaktionen
OATP1B3 und OAT (Organic Anion Transporter) 1 und 3 Substrate:
Basierend auf in vitro Daten birgt Tepotinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein entferntes Risiko BSEP (Bile Salt Export Pump) zu inhibieren, nicht jedoch OATP1B3 sowie OAT 1 und 3.
UDP-Glucuronosyltransferase (UGT):
Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.
CYP-450-Enzyme:
Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 inhibieren oder CYP1A2 und 2B6 induzieren.
Wiederholte orale Gaben von 450 mg Tepotinib einmal täglich hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die PK des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.