Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität und Phototoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren bei klinisch relevanten Konzentrationen für den Menschen erkennen.
Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung beobachtet wurden, waren hauptsächlich auf übersteigerte pharmakodynamische Aktivitäten von Finerenon und sekundäre adaptive Reaktionen zurückzuführen.
Reproduktionstoxizität
In Ratten wurde die männliche Fertilität durch Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag Finerenon nicht beeinflusst (16-fach die AUCunbound beim Menschen). Finerenon verursachte eine reduzierte Fertilität in weiblichen Ratten (verringerte Anzahl an Corpora lutea und Implantationsstellen) sowie Zeichen einer frühen embryonalen Toxizität (erhöhte Postimplantationsverluste und verminderte Anzahl an lebensfähigen Feten) bei etwa dem 21-Fachen der AUCunbound beim Menschen. Ausserdem wurden bei etwa dem 17-Fachen der humanen AUCunbound reduzierte Ovarialgewichte festgestellt. Beim 10-Fachen der humanen AUCunbound wurden keine Wirkungen auf die weibliche Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.
In den Studien zur embryofetalen Toxizität bei Ratten führte die orale Gabe von Finerenon zu reduziertem Plazentagewicht und Zeichen von embryofetaler Toxizität, darunter reduziertes Fetalgewicht und verzögerte Ossifikation ab der maternal toxischen Dosis von 10 mg/kg/Tag. Dies entsprach einer AUCunbound, die 19-fach über der klinischen Exposition liegt. Bei 30 mg/kg/Tag war die Inzidenz von viszeralen und skelettalen Veränderungen erhöht (leichtes Ödem, verkürzte Nabelschnur, leicht vergrösserte Fontanelle), und ein Fetus zeigte komplexe Fehlbildungen, einschliesslich einer seltenen Fehlbildung (doppelter Aortenbogen). Die AUCunbound liegt etwa 25-fach über der klinischen Exposition. Der NOAEL von 3 mg/kg/Tag (niedrige Dosis) bei Ratten ergab eine Sicherheitsspanne, die dem 10-Fachen der AUCunbound entsprach. Bei Kaninchen ergab der NOAEL von 2.5 mg/kg/Tag (hohe Dosis) eine Sicherheitsspanne, die dem 13-Fachen der AUCunbound entsprach.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Ratten wurden bei einer Dosis ab 3 mg/kg/Tag eine erhöhte Jungtiersterblichkeit und andere adverse Befunde (niedrigeres Jungtiergewicht, verzögerte Ohrmuschelentfaltung) beobachtet. Ausserdem zeigten die Jungtiere in diesen Dosisgruppen eine leicht gesteigerte lokomotorische Aktivität, jedoch keine weiteren neurologisch-verhaltensbezogenen Veränderungen ab einer AUCunbound, die etwa 4-fach über der klinischen Exposition lag. Der NOAEL von 1 mg/kg/Tag ergab eine Sicherheitsspanne, die etwa dem Zweifachen für die AUCunbound entsprach. Die erhöhte lokomotorische Aktivität bei Nachkommen könnte auf ein potenzielles Risiko für den Fetus hinweisen.
Genotoxizität
Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Finerenon keine Mutationen. Finerenon induzierte in vitro keine Chromosomenaberrationen in V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters. Im Mikrokerntest bei männlichen Mäusen in vivo war Finerenon intraperitoneal in Konzentrationen von bis zu 1000 mg/kg/Tag nicht klastogen. Insgesamt zeigte Finerenon kein genotoxisches Potenzial.
Kanzerogenität
In 2-jährigen Kanzerogenitätsstudien zeigte eine orale Gabe von Finerenon kein kanzerogenes Potenzial bei männlichen und weiblichen Ratten sowie bei weiblichen Mäusen. Bei männlichen Mäusen führte Finerenon zu einem Anstieg von Leydigzelladenomen in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag, welche einer AUCunbound entsprach, die 26-fach über der klinischen Exposition lag. Eine Dosis von 10 mg/kg/Tag, welche einer AUCunbound entsprach, die 17-fach über der klinischen Exposition lag, verursachte keine Tumore. Aufgrund der bekannten Empfindlichkeit von Nagern für die Entwicklung dieser Tumore sowie des pharmakologisch basierten Mechanismus bei supratherapeutischen Dosen und der ausreichenden Sicherheitsspannen wird die Zunahme von Leydigzelltumoren bei männlichen Mäusen nicht als klinisch relevant bewertet.