Pharmakokinetik

Absorption
Abrocitinib wird mit einem oralen Resorptionsgrad von über 91% und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die orale Resorption von Abrocitinib ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Verabreichung erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib erhöhten sich dosisproportional von 30 bis auf 400 mg. Nach einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden erwachsenen Probanden betrugen der Mittelwert (%CV) von Abrocitinib AUC und Cmax 1549 (75) bzw. 519.8 (79). Die Einnahme von Abrocitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Abrocitinib-Exposition (AUC und Cmax stiegen um etwa 26% bzw. 29%, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden). In klinischen Studien wurde Abrocitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Abrocitinib etwa 100 l. Etwa 64%, 37% bzw. 29% des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 bzw. M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich gleichmässig auf rote Blutkörperchen und Plasma.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Abrocitinib wird durch mehrere CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) und CYP2B6 (~6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die vorherrschende zirkulierende Substanz mit drei polaren monohydroxylierten Metaboliten, die als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinonpyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 (11%) und M4 (24%) die Hauptmetaboliten und M1 (9.6%) ist ein Nebenmetabolit. Von den drei zirkulierenden Metaboliten zeigten M1 und M2 ein ähnliches JAK-hemmendes Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Abrocitinib ist auf die nicht gebundenen Expositionen des Ausgangsmoleküls (~60%) sowie von M1 (~10%) und M2 (~30%) im systemischen Kreislauf zurückzuführen. Die Summe ungebundener Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relative Wirkstärke, wird als aktive Abrocitinib-Komponente bezeichnet.
Elimination
Die Gesamtkörper-Clearance von Abrocitinib beträgt 22 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 5 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Nach einer oralen Verabreichung von 200 mg [14C]-Abrocitinib beim Menschen betrug die Gesamtrecovery der Radioaktivität etwa 95%, wobei etwa 85% im Urin und 10% in den Fäzes wiedergefunden wurden. Die Elimination von Abrocitinib erfolgt hauptsächlich über metabolische Clearance-Mechanismen, wobei weniger als 1% der Dosis als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden wird. Die Urinausscheidung der Metaboliten von Abrocitinib beträgt 16%, 14% bzw. 15% der verabreichten Abrocitinib-Dosis für M1, M2 und M4, und die Metaboliten sind Substrate des OAT3-Transporters.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung zeigten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme um etwa 4% bzw. eine Zunahme um 15% der AUCinf des aktiven Anteils. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien wurde Abrocitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder bei Patienten, die positiv auf aktive Hepatitis B oder Hepatitis C getestet wurden, nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie zu Nierenfunktionsstörungen zeigten Patienten mit schwerer (eGFR <30 ml/min) und mittelschwerer (eGFR 30 bis <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min) einen Anstieg der AUCinf des aktiven Anteils um 191% bzw. 110% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt, jedoch basierend auf den Ergebnissen, die in anderen Gruppen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (eGFR 60 bis< 90 mL/min) ein Anstieg der Wirkstoffexposition um bis zu 70% erwartet. Der Anstieg von bis zu 70% ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (n=756) mit der Gesamtpopulation in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 vergleichbar war. Die eGFR-Werte bei einzelnen Patienten wurden anhand der Formel «Modification of Diet in Renal Disease» (MDRD) geschätzt.
Die Anwendung von Abrocitinib bei Patienten ESRD unter Nierenersatztherapie wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien der Phase 3 wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert unter 40 ml/min untersucht.
Kinder und Jugendliche (die Anwendung in dieser Altersgruppe ist in der Schweiz nicht zugelassen)
Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre)
Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der mittleren Steady-State-Exposition von Abrocitinib bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ihrem üblichen Körpergewicht.
Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Zugehörigkeit und Alter
Körpergewicht (34-204 kg), Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz, andere) und Alter (12-84 Jahre) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Abrocitinib (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).