Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Verabreichung von Abrocitinib an Ratten, die im Alter von 6-8 Wochen und 9 Wochen begonnen wurden, wurde eine Knochendystrophie festgestellt, bei einer Exposition von mehr als oder gleich dem 46-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 100 mg. Bei Ratten wurden bei keiner Dosis in der 6-monatigen Toxizitätsstudie (bis zum 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) oder in Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen (bis zum 60-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) Knochenbefunde beobachtet.
Genotoxizität
Abrocitinib zeigte im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine mutagene Wirkung. Obwohl Abrocitinib im in-vitro-TK6-Mikronukleustest aneugen wirkt, erwies sich Abrocitinib basierend auf den Ergebnissen des in vivo durchgeführten Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten weder als aneugen noch als klastogen in klinischen relevanten Expositionen.
Karzinogenität
Bei transgenen rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib bei weiblichen bzw. männlichen Mäusen über 6 Monate in Expositionen, die dem 1.2- und 0.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprechen, verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie führte Abrocitinib bei weiblichen Ratten zu einer statistisch höheren Inzidenz gutartiger Thymome bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 5.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Nach oraler Verabreichung von Abrocitinib wurden bei weiblichen Ratten bei Expositionen, die dem 1.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, oder bei männlichen Ratten bei Expositionen, die dem 26-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Anzeichen einer mit Abrocitinib assoziierten Tumorigenität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Abrocitinib hatte bei Dosen von bis zu 70 mg/kg/Tag bei Expositionen, die dem 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Spermatogenese männlicher Ratten. Abrocitinib hatte Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten (verminderte Fertilitätsindizes, verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) bei Expositionen, die dem 56-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, und vermehrte Postimplantationsverluste bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der Verabreichung von Abrocitinib reversibel. Bei Expositionen, die dem 3.8-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität festgestellt.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen wurden keine fetalen Fehlbildungen festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen hatte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 7 bis 19 bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf das embryofetale Überleben oder die morphologische Entwicklung des Fötus. Abrocitinib führte bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, zu einer erhöhten Inzidenz für nicht ossifizierte Zehenglieder der Vordergliedmassen.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 6 bis 17 zu erhöhter embryofetaler Letalität bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese oral Abrocitinib erhielten, wurde bei Expositionen, die dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine embryofetale Letalität beobachtet. Abrocitinib führte zu vermehrten Skelettveränderungen mit erhöhter Inzidenz kurzer 13. Rippen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, sowie zu reduzierten ventralen Prozessen, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Mittelfussknochen bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Ratten wurden bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 100 mg entsprachen, keine Skelettveränderungen festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 zur Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) mit verlängertem Geburtsverlauf und geringerem Körpergewicht der Nachkommen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, und einer geringeren postnatalen Überlebensrate bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale Toxizität bzw. Entwicklungstoxizität beobachtet.
Toxizität bei juvenilen Tieren
Die Verabreichung von Abrocitinib an juvenile Ratten (vergleichbar mit einem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu makroskopischen und mikroskopischen Knochenbefunden. Bei Beginn der Verabreichung am 10. postnatalen Tag (bei einer Exposition, die ≥1.6-mal so hoch ist wie die menschliche AUC bei einer MRHD von 100 mg), wurden makroskopische Knochenbefunde (Malrotation und/oder beeinträchtigte Nutzung der Vorder- oder Hintergliedmassen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes sowie Knochendystrophie) festgestellt. Lediglich der Befund der mikroskopischen Knochendystrophie (ähnlich dem, der in allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 1 Monat beobachtet wurde) war nach Absetzen der Behandlung vollständig reversibel. Irreversible niedrige Femurlänge und -breite wurden bei Expositionen beobachtet, die das 52-fache der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen.