Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität sowie zur männlichen und weiblichen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur Untersuchung der Toxizität nach Mehrfachgabe mit täglicher oraler Applikation wurden an Mäusen (Dauer 3 Monate, NOAEL [No Observed Adverse Effect Level] 17 mg/kg/Tag), Ratten (Dauer 6 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert; LOAEL [Lowest Observed Adverse Effect Level] 29 mg/kg/Tag) und Hunden (Dauer 12 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert, LOAEL 8 mg/kg/Tag) durchgeführt. Die aus diesen Studien abgeleiteten AUC-basierten Sicherheitsfaktoren für Solriamfetol (basierend auf einem Vergleich mit der klinischen AUC bei der höchsten empfohlenen Humandosis von 150 mg/Tag) waren < 1 bei Mäusen (basierend auf der NOAEL) und < 2 bei Ratten und Hunden (basierend auf der LOAEL), was hauptsächlich auf übersteigerte pharmakologische Wirkungen von Solriamfetol auf die ZNS-Aktivität zurückzuführen ist.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen durchgeführt, die bis zu 104 Wochen lang mit oralen Solriamfetol-Dosen von 20, 65 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, und an Ratten, die bis zu 101 Wochen lang mit oralen Solriamfetol-Dosen von 35, 80 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden. Solriamfetol erhöhte die Inzidenz neoplastischer Befunde in diesen lebenslangen Kanzerogenitätsstudien nicht. Die AUC-basierten Sicherheitsmargen für die Hochdosis betrugen, verglichen mit der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 150 mg/Tag), etwa 7,8 bei Mäusen und etwa 20,7 bei Ratten. Angesichts der negativen Genotoxizität und eines fehlenden Anstiegs der Tumorinzidenz in beiden Kanzerogenitätsstudien kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass Solriamfetol kein kanzerogenes Risiko für den Menschen darstellt. Im Vergleich zu den Kontrollen war die Überlebensrate bei den mit Solriamfetol behandelten (männlichen) Mäusen erniedrigt, maximal bei einer Dosis von 65 mg/kg/Tag (AUC-basierte Sicherheitsmarge zur MRHD etwa 2,9), nicht jedoch bei den mit Solriamfetol behandelten Ratten.
Reproduktionstoxizität
Embryofetale Entwicklung
Mögliche Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht. Eine embryofetale Toxizität (erhöhte Postimplantationsverluste bei Ratten, erhöhte Inzidenz von Skelettanomalien, darunter Fehlstellung der Sternebrae, Hinterbeinrotation, Knochendeformation und Situs inversus bei Ratten sowie Fehlstellung der Sternebrae bei Kaninchen und vermindertes Körpergewicht der Feten bei beiden Spezies) war bei beiden Spezies nur zu beobachten, wenn eine Toxizität für die Muttertiere vorlag (verminderte Körpergewichte bei beiden Spezies). Ob die Embryotoxizität eine Folge der maternalen Toxizität war oder eine direkte Wirkung von Solriamfetol, lässt sich nicht bestimmen. In einer Verteilungsstudie an trächtigen Ratten wurde 14C-Solriamfetol in der fetalen Membran (ungefähr in doppelter Konzentration wie im Blut), in der Plazenta und im gesamten Fetus (in annähernd gleicher Konzentration wie im Blut) nachgewiesen und daher kann eine direkte toxische Wirkung auf den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Bei Ratten liegen die Margen für die Exposition, bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere und den Entwicklungsprozess, unterhalb der Exposition des Menschen bei der MRHD (0,6- bis 0,7-fach basierend auf der AUC), während die Margen für die Exposition bei Kaninchen, bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere und den Entwicklungsprozess, < 6 sind (basierend auf mg/m2 Körperoberfläche).
Pränatale und postnatale Entwicklung
Bei Ratten führten Expositionen (AUC) von mehr als dem 0,6- bis 0,7-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen bei der MRHD während der Trächtigkeit und Laktation zu maternaler Toxizität und nachteiligen Wirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Bei Expositionen (AUC) vom 8- bis 12-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der MRHD wurden keine Langzeitauswirkungen auf Lernen und Gedächtnis beobachtet, aber die Paarungs- und Trächtigkeitsindizes der Nachkommen waren vermindert.
Weitere Daten
Studien an Jungtieren
In einer zulassungsrelevanten Toxizitätsstudie an jungen Ratten wurde Solriamfetol ab dem 21. bis zum 111. Lebenstag einmal täglich oral mit der Schlucksonde verabreicht. Am Ende der Behandlung und in einer 10-wöchigen Erholungsphase wurden Mortalität, leichte klinische Anzeichen, reduziertes Körpergewicht und reduzierte Körpergewichtszunahmen, reduzierte Futteraufnahme, verzögerte Geschlechtsreife bei Weibchen sowie erhöhte Serumphosphorspiegel beobachtet. Es gab keine Solriamfetol-bedingten Wirkungen auf Verhaltensbewertungen, Östruszyklus, Paarung und Fruchtbarkeit, Augenuntersuchungen, Hämatologie oder Gerinnung, makroskopische Nekropsiebefunde, Ovar- und Uterusuntersuchungen, Spermauntersuchungen, Organgewichte, Femurlängen oder Histopathologie. Eine ausführliche neuropathologische Untersuchung ergab keine Veränderungen des Hirngewichts, der makroskopischen Hirnmessungen, der hirnmorphometrischen Messungen, der histopathologischen Befunde im Gehirn, Rückenmark, den Hirnnerven, den Spinalganglien, den dorsalen und ventralen Spinalnerven, den peripheren Nerven, den Skelettmuskeln oder den Augen. Bezüglich der allgemeinen Toxizität ist die Dosis ohne schädliche Wirkung (NOAEL) bei juvenilen Ratten mit Plasmaexpositionen (AUC) beim Menschen assoziiert, die etwa dem Zweifachen der Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis entsprechen. Das Verhältnis von Ratten- zu Humanexposition (AUC) auf dem Niveau ohne beobachtete schädliche Wirkung auf Wachstum und Entwicklung beträgt etwa 24 und 2,4 für Männchen bzw. Weibchen.