Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B06AC05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel für die Anwendung bei hereditärem Angioödem, monoklonaler Antikörper
Wirkungsmechanismus
Lanadelumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper (IgG1-Kappa-Leichtketten-Antikörper), der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasma-Kallikrein, ohne Präkallikrein, den inaktiven Vorläufer des Kallikreins im Blut, zu binden. Die erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE zu Angioödem-Attacken. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen (HMWK) entsteht gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, ein starker Vasodilatator, der die Gefässpermeabilität erhöht und zu den bei HAE auftretenden Schwellungen und Schmerzen führt. Bei Patienten mit HAE aufgrund des Fehlens oder einer Dysfunktion des C1-Inhibitors (C1-INH) wurde nachgewiesen, dass sowohl während der HAE-Attacken als auch zwischen den Attacken eine erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität vorliegt, die sich indirekt an der Menge von cHMWK messen lässt. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasma-Kallikrein-Aktivität und bremst somit die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.
Pharmakodynamik
In Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren) wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.
Bei Kindern im Alter von 2 bis <6 Jahren (150 mg alle 4 Wochen) und 6 bis <12 Jahren (150 mg alle 2 Wochen) war die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung der cHMWK-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert vergleichbar zum Wert bei Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren).
Klinische Wirksamkeit
HELP-Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAKHZYRO zur Langzeitprophylaxe bei Angioödem-Attacken und zur Kontrolle der Symptome des HAE bei Studienteilnehmern ab 12 Jahren wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen.
Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche (12 bis <18 Jahren) mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.
Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme waren unter anderem eine Erhöhung von AST oder ALT um >3x oder von Bilirubin >2x (ausser bei Gilbert Syndrom) der oberen Grenze des Normbereichs, und die Exposition gegenüber einem ACE-Hemmer innerhalb 4 Wochen vor Screening.
Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.
Alle Behandlungsgruppen mit TAKHZYRO erreichten klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktionen der durchschnittlichen Attackenrate im Vergleich zu Placebo bei allen primären und sekundären Endpunkten der Intent-to-Treat (ITT)-Population (p<0.001) (Tabelle 1).
Tabelle 1. Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter – ITT-Population

Die durchschnittliche Reduktion der Attackenrate war in den TAKHZYRO-Behandlungsgruppen durchweg höher als in der Placebo-Gruppe, unabhängig von einer Vorgeschichte mit Langzeitprophylaxe oder Attacken im Kehlkopfbereich bei Baseline oder der Attackenrate während der Einleitungsphase der Studie.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steady-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.
100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle zwei Wochen oder alle vier Wochen und 89 % unter 150 mg alle vier Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attacken-Rate.
TAKHZYRO senkte den prozentualen Anteil von Studienteilnehmern mit schweren HAE-Attacken während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums wie folgt: auf 18 % der Studienteilnehmer mit Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, auf 14 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 4 Wochen, auf 7 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 2 Wochen, verglichen mit 34 % der Studienteilnehmer unter Placebo.
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens Angioödem-Lebensqualität (AE-QoL) untersucht. Ein höherer Anteil an TAKHZYRO-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo erreichte eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen an einem minimalen klinisch relevanten Unterschied (MCID) von ≥6 im AE-QoL-Gesamtwert.
HELP-Langzeitstudie
Die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer offenen, nicht kontrollierten Langzeitstudie zu HELP untersucht.
In dieser Studie erhielten insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (12 bis <18 Jahren) Studienteilnehmer mindestens eine Dosis Lanadelumab 300 mg alle zwei Wochen, darunter 109 Studienteilnehmer, die aus der HELP-Studie übernommen wurden. Die aus der HELP-Studie übernommenen Studienteilnehmer erhielten unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung eine Einzeldosis Lanadelumab 300 mg zu Studienbeginn und dann keine weitere Behandlung bis zum Auftreten einer HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attacke erhielten alle Studienteilnehmer eine offene Behandlung mit Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Die Studie umfasste ausserdem 103 nicht aus der HELP-Studie übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase-1b-Studie) mit einem historischen Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Die nicht übernommenen Studienteilnehmer erhielten zu Studienbeginn Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre, 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Die meisten in dieser Studie behandelten Studienteilnehmer (173/212; 81.6 %) erhielten die Behandlung für eine Dauer von mindestens 30 Monaten (entweder als übernommene oder nicht übernommene Studienteilnehmer). Die mittlere (SD) Zeit in der HELP-Langzeitstudie betrug 29.6 (8.20) Monate.
In der HELP-Langzeitstudie wurde eine anhaltende Reduktion der Attackenraten im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt, wobei in der übernommenen und der nicht übernommenen Gruppe ein ähnliches Ansprechen auf TAKHZYRO (92.4 % bzw. 82.0 %) und eine Gesamtreduktionsrate von 87.4 % beobachtet wurde. Die mittleren Attackenraten für die übernommenen Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Endauswertung weiter gesunken und reichten von 0.08 bis 0.26 Attacken pro Monat. Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) Zeit ohne Attacken 415.0 (346.1) Tage. Der Anteil der Patienten mit einer maximalen attackenfreien Zeit von mindestens 6 Monaten betrug 81.8 % und von mindestens 12 Monaten 68.9 %.
SPRING-Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken bei Studienteilnehmern im Alter von 2 bis <12 Jahren wurden in einer offenen, multizentrischen Studie (SPRING-Studie) untersucht.
Die Studie umfasste 21 Kinder mit einem Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 3 Monaten (12 Wochen) und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Der Behandlungszeitraum betrug insgesamt 52 Wochen und wurde in die gleich langen Behandlungsphasen A und B unterteilt. In der Behandlungsphase A erhielten die Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren (n=4) und 6 bis <12 Jahren (n=17) Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen bzw. 150 mg alle 2 Wochen. In der Behandlungsphase B erhielten die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 2- bis <6-Jährigen weiterhin das gleiche Dosisschema, während die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 6- bis <12-Jährigen zu 150 mg alle 4 Wochen wechseln konnten, sofern sie unter der Behandlung mit Lanadelumab über 26 Wochen gut eingestellt (d.h. frei von Attacken) waren. Sieben Studienteilnehmer im Alter von 6 bis <12 Jahren wechselten in der Behandlungsphase B zu 150 mg alle 4 Wochen, und ein Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren wechselte in der Behandlungsphase B nach wiederholt auftretenden Attacken zu 150 mg alle 2 Wochen (er war zum Zeitpunkt des Wechsels 6 Jahre alt).
Das mediane Alter (Bereich) der Studienpopulation betrug 8.7 (3.5 bis 10.9) Jahre, 12 Studienteilnehmer (57.1 %) waren weiblich. Das mediane Alter (Bereich) bei erstmaligem Auftreten einer HAE-Attacke betrug 2.0 (0 bis 9) Jahre. Das Dosisschema von TAKHZYRO ergab in beiden Altersgruppen eine ausgeprägte klinisch bedeutsame Reduktion der mittleren HAE-Attackenrate im Vergleich zum Ausgangswert und einen wesentlichen prozentualen Anteil an Studienteilnehmern ohne Attacken (Tabelle 2). Die Ergebnisse der Analyse deuten darauf hin, dass TAKHZYRO bei Kindern (2 bis <12 Jahren) sicher und wirksam war, siehe nachstehende Tabelle.
Tabelle 2. Ergebnisse der Wirksamkeitsparameter