Interaktionen

Atorvastatin/Ezetimib
Es wurde keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Interaktion festgestellt, wenn Ezetimib zusammen mit Atorvastatin verabreicht wurde.
Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Atorvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
CYP3A4 Interaktionen
Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Atorvastatin Ezetimib Zentiva reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse):
Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte Atorvastatin Ezetimib Zentiva bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Atorvastatin/Ezetimib-Dosis 20/10 mg nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).
Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Atorvastatin Ezetimib Zentiva bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Atorvastatin/Ezetimib 20/10 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Atorvastatin/Ezetimib 40/10 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.
Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin/Ezetimib 20/10 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Cyclosporin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Cyclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.
Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Ezetimib keine Arzneimittel-metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Ezetimib Zentiva und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Weitere Interaktionen
Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC «Pharmakokinetik»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55%. Die Einnahme von Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
Fibrate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate):
Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Atorvastatin Ezetimib Zentiva und Gemfibrozil vermieden werden.
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,7-fache.
Fenofibrat: Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern steigt, wenn gleichzeitig Fenofibrat verabreicht wird, sollte Atorvastatin Ezetimib Zentiva nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fenofibrat angewendet werden.
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,5-fache.
Andere Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Die Kombination von Atorvastatin Ezetimib Zentiva mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen.
Systemische Fusidinsäurepräparate:
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin Ezetimib Zentiva erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung», Antikoagulantien).
Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
Patienten unter Warfarin sollten weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin Ezetimib Zentiva -Therapie begonnen wird.
Die Wirkung von Atorvastatin Ezetimib Zentiva auf die Prothrombinzeit ist nicht untersucht worden.
Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Ezetimib/Atorvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»)]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18, siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Phenazon, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).