Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse
Atorvastatin Ezetimib Zentiva enthält Atorvastatin. Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Eine Myopathie kann sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch eine deutliche Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> das 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann.
Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva beginnen oder bei denen die Dosis von Atorvastatin Ezetimib Zentiva erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM): In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden oder wenn die Muskelanzeichen- und symptome nach Absetzen von Atorvastatin Ezetimib Zentiva andauern. Die Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Werte festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
Vor Beginn der Therapie
Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse verordnet werden. Eine Bestimmung der CPK sollte bei Vorliegen folgender Risikofaktoren vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden:
·eingeschränkte Nierenfunktion
·Hypothyreose
·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
·Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
·ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
·Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)
In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung sowie eine klinische Überwachung der betroffenen Patienten empfohlen.
Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
Messungen der Kreatinphosphokinase (CPK)
Die Kreatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CPK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert.
Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Während der Behandlung
·Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
·Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
·Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
·Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
·Die Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
·In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Atorvastatin Ezetimib Zentiva dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Ezetimib Zentiva und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atorvastatin Ezetimib Zentiva mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1:
Arzneimittelinteraktionen von Atorvastatin, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind

*Mit Vorsicht und in der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden
Vor Kombination von Atorvastatin Ezetimib Zentiva mit den in der Tabelle 1 erwähnten Substanzen empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen in der Tabelle 1 sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.
Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Atorvastatin Ezetimib Zentiva bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Myasthenia gravis und okuläre Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Leberenzyme
In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimib zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberfunktionstests für AST und ALT sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Verschwinden dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT oder AST auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva.
Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin berichtet. Die Therapie mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Atorvastatin Ezetimib Zentiva soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol trinken und/oder Lebererkrankungen in der Anamnese aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörungen
Auf Grund unbekannter Auswirkungen der erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, ist Atorvastatin Ezetimib Zentiva bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Anwendung bei Patienten mit kurz zurückliegendem Schlaganfall oder TIA
In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Insult oder lakunärem Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Katarakt erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Creatinphosphokinase-Bestimmung
Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
Untersuchung vor Behandlungsbeginn
Atorvastatin Ezetimib Zentiva sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
·Hypothyreose,
·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
·Alkoholmissbrauch,
·ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
Überwachung während der Therapie
Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
Hinweise zu den Hilfsstoffen
Atorvastatin Ezetimib Zentiva enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».