Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J07BN01
Wirkungsmechanismus
Die nukleosidmodifizierte messenger RNA in Comirnaty (Tozinameran) ist in Lipid-Nanopartikel verpackt, welche die Aufnahme der nicht replizierenden RNA in Wirtszellen gestatten, und regelt so die transiente Expression des SARS-CoV-2-S-Antigens. Die mRNA kodiert für membranverankertes Spike-(S)-Antigen in voller Länge mit zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolinen fixiert das S-Antigen in einer antigenisch bevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl die Produktion neutralisierender Antikörper als auch eine zelluläre Immunantwort gegen das S-Antigen aus und könnte auf diese Weise zu einem Schutz vor COVID-19 beitragen.
Pharmakodynamik
Keine weiteren Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit
Bei Studie 2 handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, placebokontrollierte, beobachterverblindete Phase-I/II/III-Studie zur Dosisfindung, zur Auswahl des Impfstoffkandidaten und zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab einem Alter von 12 Jahren. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter: 12 bis 15 Jahre, 16 bis 55 Jahre bzw. 56 Jahre und älter. Mindestens 40% der Teilnehmenden befanden sich im Stratum ≥56 Jahre. Aus der Studie ausgeschlossen waren immungeschwächte Personen und Personen mit früherer klinischer oder mikrobiologischer COVID-19-Diagnose. Personen mit vorbestehender stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, für die in den 6 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine erhebliche Therapieumstellung oder Hospitalisierung aufgrund einer Krankheitsverschlechterung erforderlich war, wurden ebenso eingeschlossen wie Personen mit bekannter stabiler Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab 16 Jahren
Für den Phase-II/III-Studienabschnitt der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten, wurden etwa 44'000 Teilnehmende zu gleichen Teilen randomisiert und sollten 2 Dosen Comirnaty oder Placebo erhalten. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten Teilnehmende, die ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfung erhielten. Die Mehrheit (93.1%) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1. Eine Nachbeobachtung der Teilnehmenden über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten nach Dosis 2 ist geplant, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die Teilnehmenden, um entweder Placebo oder Comirnaty zu erhalten, ein Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-Impfstoffs einhalten. In der klinischen Studie war es Teilnehmern innerhalb 60 Tagen vor Anmeldung und bis zum Abschluss der Studie nicht gestattet Blut-/Plasmaprodukte oder Immunglobuline zu erhalten.
Die Studienpopulation für die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste 36'621 Teilnehmende ab einem Alter von 12 Jahren (18'242 in der Comirnaty- und 18'379 in der Placebo-Gruppe), bei denen bis 7 Tage nach Erhalt der zweiten Dosis keine vorbestehende Infektion mit SARS-CoV-2 nachgewiesen wurde. Ausserdem waren 134 Teilnehmende im Alter von 16 bis 17 Jahren (66 in der Comirnaty- und 68 in der Placebo-Gruppe) und 1'616 Teilnehmende 75 Jahre und älter (804 in der Comirnaty- und 812 in der Placebo-Gruppe).
Tabelle 1: Demografische Daten (Population für den primären Wirksamkeitsendpunkt)a
|
|
Comirnaty
(N=18'242)
n (%)
|
Placebo
(N=18'379)
n (%)
| |
Geschlecht
| |
Männlich
|
9'318 (51.1)
|
9'225 (50.2)
| |
Weiblich
|
8'924 (48.9)
|
9'154 (49.8)
| |
Alter (Jahre)
| |
Mittelwert (SD)
|
50.6 (15.70)
|
50.4 (15.81)
| |
Median
|
52.0
|
52.0
| |
Min.; Max.
|
(12; 89)
|
(12; 91)
| |
Altersgruppe
| |
≥12 bis 15 Jahre
|
46 (0.3)
|
42 (0.2)
| |
≥16 bis 17 Jahre
|
66 (0.4)
|
68 (0.4)
| |
≥16 bis 64 Jahre
|
14'216 (77.9)
|
14'299 (77.8)
| |
≥65 bis 74 Jahre
|
3'176 (17.4)
|
3'226 (17.6)
| |
≥75 Jahre
|
804 (4.4)
|
812 (4.4)
| |
75 bis 85 Jahre
|
799 (4.4)
|
807 (4.4)
| |
>85 Jahre
|
5 (0.0)
|
5 (0.0)
| |
Hautfarbe
| |
Weiss
|
15'110 (82.8)
|
15'301 (83.3)
| |
Schwarz oder Afro-Amerikanisch
|
1'617 (8.9)
|
1'617 (8.8)
| |
Indigene Amerikaner oder Alaskaner
|
118 (0.6)
|
106 (0.6)
| |
Asiatisch
|
815 (4.5)
|
810 (4.4)
| |
Indigene Hawaiianer oder andere pazifische Inselbewohner
|
48 (0.3)
|
29 (0.2)
| |
Sonstigeb
|
534 (2.9)
|
516 (2.8)
| |
Ethnizität
| |
Hispanisch oder Latino
|
4'886 (26.8)
|
4'857 (26.4)
| |
Nicht hispanisch oder Latino
|
13'253 (72.7)
|
13'412 (73.0)
| |
Keine Angabe
|
103 (0.6)
|
110 (0.6)
| |
Komorbiditätenc
| |
Ja
|
8'432 (46.2)
|
8'450 (46.0)
| |
Nein
|
9'810 (53.8)
|
9'929 (54.0)
| |
a.
Alle geeigneten randomisierten Teilnehmenden, die alle Impfungen wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters erhalten, nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufweisen und bei denen bis Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 kein Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion vorliegt.
b. Einschliesslich gemischte Abstammung und keine Angabe.
c. Anzahl der Teilnehmenden mit 1 oder mehr der folgenden Komorbiditäten, die das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs erhöhen
·Chronische Lungenerkrankung (z.B. Emphysem und chronische Bronchitis, idiopathische Lungenfibrose und zystische Fibrose) oder mittelschweres bis schweres Asthma
·Signifikante Herzerkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien und pulmonale Hypertonie)
·Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] ≥30 kg/m2)
·Diabetes (Typ 1, Typ 2 oder Gestationsdiabetes)
·Lebererkrankung
·Infektion mit dem HIV (nicht in der Wirksamkeitsauswertung berücksichtigt)
|
Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse wurden die Teilnehmenden für insgesamt 2'214 Personenjahre in der Comirnaty-Gruppe und für insgesamt 2'222 Personenjahre in der Placebo-Gruppe auf symptomatisches COVID-19 untersucht.
Es wurden keine bedeutsamen klinischen Unterschiede in Bezug auf die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmenden mit Risiko eines schweren Verlaufs von COVID-19 festgestellt, einschliesslich Teilnehmenden mit mindestens 1 Begleiterkrankung, die das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 erhöht (z.B. Asthma, BMI ≥30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Hypertonie).
Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2, nach Altersuntergruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)
|
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
| |
Untergruppe
|
Comirnaty
Na = 18'198
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na = 18'325
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs
% (95%-KI)e
| |
Alle Teilnehmenden
|
8
2.214 (17'411)
|
162
2.222 (17'511)
|
95.0 (90.0; 97.9)
| |
16 bis 64 Jahre
|
7
1.706 (13'549)
|
143
1.710 (13'618)
|
95.1 (89.6; 98.1)
| |
65 Jahre und älter
|
1
0.508 (3'848)
|
19
0.511 (3'880)
|
94.7 (66.7; 99.9)
| |
65 bis 74 Jahre
|
1
0.406 (3'074)
|
14
0.406 (3'095)
|
92.9 (53.1; 99.8)
| |
75 Jahre und älter
|
0
0.102 (774)
|
5
0.106 (785)
|
100.0 (-13.1, 100.0)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (*Falldefinition: [mindestens 1 Symptom der Folgenden:] Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.)
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen (vor Ablauf von 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology; Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2), und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet. KI nicht für Multiplizität adjustiert.
|
Die Wirksamkeit von Comirnaty in der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94.6% (95%-Konfidenzintervall von 89.6 % bis 97.6 %) bei Teilnehmenden ab 16 Jahren mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter, Hautfarben und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmende mit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf assoziiert sind.
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen wurden mit zusätzlichen bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung bis zum 13. März 2021 auftraten. Dies entsprach einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 6 Monaten nach Dosis 2 für Teilnehmende in der Wirksamkeitspopulation.
Die aktualisierten Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2, nach Altersuntergruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion und Teilnehmende mit oder ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
|
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
| |
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=20'998
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Placebo
Na=21'096
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIe)
| |
Alle Teilnehmendenf
|
77
6.247 (20'712)
|
850
6.003 (20'713)
|
91.3
(89.0, 93.2)
| |
16 bis 64 Jahre
|
70
4.859 (15'519)
|
710
4.654 (15'515)
|
90.6
(87.9, 92.7)
| |
65 Jahre und älter
|
7
1.233 (4'192)
|
124
1.202 (4'226)
|
94.5
(88.3, 97.8)
| |
65 bis 74 Jahre
|
6
0.994 (3'350)
|
98
0.966 (3'379)
|
94.1
(86.6, 97.9)
| |
75 Jahre und älter
|
1
0.239 (842)
|
26
0.237 (847)
|
96.2
(76.9, 99.9)
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden mit oder ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion
| |
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=22'166
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Placebo
Na=22'320
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIe)
| |
Alle Teilnehmendenf
|
81
6.509 (21'642)
|
873
6.274 (21'689)
|
91.1
(88.8, 93.0)
| |
16 bis 64 Jahre
|
74
5.073 (16'218)
|
727
4.879 (16'269)
|
90.2
(87.6, 92.4)
| |
65 Jahre und älter
|
7
1.267 (4'315)
|
128
1.232 (4'326)
|
94.7
(88.7, 97.9)
| |
65 bis 74 Jahre
|
6
1.021 (3'450)
|
102
0.992 (3'468)
|
94.3
(87.1, 98.0)
| |
75 Jahre und älter
|
1
0.246 (865)
|
26
0.240 (858)
|
96.2
(77.2, 99.9)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology; Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der Comirnaty-Gruppe (sowohl ohne als auch mit oder ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion), 16 bzw. 18 in der Placebo-Gruppe (ohne bzw. mit oder ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion).
|
Die aktualisierten Untergruppenanalysen der Wirksamkeit des Impfstoffs nach demografischen Merkmalen sind in Tabelle 4 und 5 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 – Teilnehmende ohne* Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 nach demografischen Merkmalen – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
|
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=20'998
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=21'096
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KI)e
| |
Geschlecht
| |
Männlich
|
42
3.246 (10'637)
|
399
3.047 (10'433)
|
90.1
(86.4, 93.0)
| |
Weiblich
|
35
3.001 (10'075)
|
451
2.956 (10'280)
|
92.4
(89.2, 94.7)
| |
Ethnizität
| |
Hispanisch oder Latino
|
29
1.786 (5'161)
|
241
1.711 (5'120)
|
88.5
(83.0, 92.4)
| |
Nicht hispanisch oder Latino
|
47
4.429 (15'449)
|
609
4.259 (15'484)
|
92.6
(90.0, 94.6)
| |
Hautfarbe
| |
Schwarz oder Afro-Amerikanisch
|
4
0.545 (1'737)
|
48
0.527 (1'737)
|
91.9
(78.0, 97.9)
| |
Weiss
|
67
5.208 (17'186)
|
747
5.026 (17'256)
|
91.3
(88.9, 93.4)
| |
Sonstigef
|
6
0.494 (1'789)
|
55
0.451 (1'720)
|
90.0
(76.9, 96.5)
| |
Land
| |
Argentinien
|
15
1.012 (2'600)
|
108
0.986 (2'586)
|
86.5
(76.7, 92.7)
| |
Brasilien
|
12
0.406 (1'311)
|
80
0.374 (1'293)
|
86.2
(74.5, 93.1)
| |
Deutschland
|
0
0.047 (236)
|
1
0.048 (242)
|
100.0
(-3874.2, 100.0)
| |
Südafrika
|
0
0.080 (291)
|
9
0.074 (276)
|
100.0
(53.5, 100.0)
| |
Türkei
|
0
0.027 (228)
|
5
0.025 (222)
|
100.0
(-0.1, 100.0)
| |
USA
|
50
4.674 (16'046)
|
647
4.497 (16'094)
|
92.6
(90.1, 94.5)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der Comirnaty-Gruppe, 16 in der Placebo-Gruppe.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Sonstige = Indigene Amerikaner oder Alaskaner, asiatisch, indigene Hawaiianer oder andere pazifische Inselbewohner, gemischtrassisch und keine Angabe der ethnischen Zugehörigkeit.
|
Tabelle 5: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 – Teilnehmende mit oder ohne* Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 nach demografischen Merkmalen – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
|
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=22'166
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=22'320
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KI)e
| |
Geschlecht
| |
Männlich
|
44
3.376 (11'103)
|
411
3.181 (10'920)
|
89.9
(86.2, 92.8)
| |
Weiblich
|
37
3.133 (10'539)
|
462
3.093 (10'769)
|
92.1
(88.9, 94.5)
| |
Ethnizität
| |
Hispanisch oder Latino
|
32
1.862 (5'408)
|
245
1.794 (5'391)
|
87.4
(81.8, 91.6)
| |
Nicht hispanisch oder Latino
|
48
4.615 (16'128)
|
628
4.445 (16'186)
|
92.6
(90.1, 94.6)
| |
Hautfarbe
| |
Schwarz oder Afro-Amerikanisch
|
4
0.611 (1'958)
|
49
0.601 (1'985)
|
92.0
(78.1, 97.9)
| |
Weiss
|
69
5.379 (17'801)
|
768
5.191 (17'880)
|
91.3
(88.9, 93.3)
| |
Sonstigef
|
8
0.519 (1'883)
|
56
0.481 (1'824)
|
86.8
(72.1, 94.5)
| |
Land
| |
Argentinien
|
16
1.033 (2'655)
|
110
1.017 (2'670)
|
85.7
(75.7, 92.1)
| |
Brasilien
|
14
0.441 (1'419)
|
82
0.408 (1'401)
|
84.2
(71.9, 91.7)
| |
Deutschland
|
0
0.047 (237)
|
1
0.048 (243)
|
100.0
(-3868.6, 100.0)
| |
Südafrika
|
0
0.099 (358)
|
10
0.096 (358)
|
100.0
(56.6, 100.0)
| |
Türkei
|
0
0.029 (238)
|
6
0.026 (232)
|
100.0
(22.2, 100.0)
| |
USA
|
51
4.861 (16'735)
|
664
4.678 (16'785)
|
92.6
(90.2, 94.6)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der Comirnaty-Gruppe, 18 in der Placebo-Gruppe.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Sonstige = Indigene Amerikaner oder Alaskaner, asiatisch, indigene Hawaiianer oder andere pazifische Inselbewohner, gemischtrassisch und keine Angabe der ethnischen Zugehörigkeit.
|
Die aktualisierten Untergruppenanalysen der Wirksamkeit des Impfstoffs nach Risikostatus der Teilnehmenden sind in Tabelle 6 und 7 aufgeführt.
Tabelle 6: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 nach Risikostatus – Teilnehmende ohne* Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
|
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=20'998
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Placebo
Na=21'096
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KI)e
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2f
|
77
6.247 (20'712)
|
850
6.003 (20'713)
|
91.3
(89.0, 93.2)
| |
Mit Risikog
| |
Ja
|
35
2.797 (9'167)
|
401
2.681 (9'136)
|
91.6
(88.2, 94.3)
| |
Nein
|
42
3.450 (11'545)
|
449
3.322 (11'577)
|
91.0
(87.6, 93.6)
| |
Altersgruppe (Jahre) und Risikostatus
| |
16 bis 64 ohne Risiko
|
41
2.776 (8'887)
|
385
2.661 (8'886)
|
89.8
(85.9, 92.8)
| |
16 bis 64 mit Risiko
|
29
2.083 (6'632)
|
325
1.993 (6'629)
|
91.5
(87.5, 94.4)
| |
65 und älter ohne Risiko
|
1
0.553 (1'870)
|
53
0.546 (1'922)
|
98.1
(89.2, 100.0)
| |
65 und älter mit Risiko
|
6
0.680 (2'322)
|
71
0.656 (2'304)
|
91.8
(81.4, 97.1)
| |
Adipösh
| |
Ja
|
27
2.103 (6'796)
|
314
2.050 (6'875)
|
91.6
(87.6, 94.6)
| |
Nein
|
50
4.143 (13'911)
|
536
3.952 (13'833)
|
91.1
(88.1, 93.5)
| |
Altersgruppe (Jahre) und Adipositasstatus
| |
16 bis 64 und nicht adipös
|
46
3.178 (10'212)
|
444
3.028 (10'166)
|
90.1
(86.6, 92.9)
| |
16 bis 64 und adipös
|
24
1.680 (5'303)
|
266
1.624 (5'344)
|
91.3
(86.7, 94.5)
| |
65 und älter und nicht adipös
|
4
0.829 (2'821)
|
79
0.793 (2'800)
|
95.2
(87.1, 98.7)
| |
65 und älter und adipös
|
3
0.404 (1'370)
|
45
0.410 (1'426)
|
93.2
(78.9, 98.7)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. Nbindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der Comirnaty-Gruppe, 16 in der Placebo-Gruppe.
g. Risiko definiert als Wert von mindestens 1 auf dem Charlson-Komorbiditätsindex (CCI) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2 oder BMI ≥95. Perzentile [Alter zwischen 12 und 15 Jahren]).
h. Adipositas definiert als BMI ≥30 kg/m2. In der Altersgruppe von 12 bis 15 Jahren wird Adipositas definiert als ein BMI auf oder über der 95. Perzentile. Siehe Wachstumstabellen der CDC unter https://www.cdc.gov/growthcharts/html_charts/bmiagerev.htm.
|
Tabelle 7: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 nach Risikostatus – Teilnehmende mit oder ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
|
Untergruppe
|
Comirnaty
Na=22'166
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Placebo
Na=22'320
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KI)e
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2f
|
81
6.509 (21'642)
|
873
6.274 (21'689)
|
91.1
(88.8, 93.0)
| |
Mit Risikog
| |
Ja
|
36
2.925 (9'601)
|
410
2.807 (9'570)
|
91.6
(88.1, 94.2)
| |
Nein
|
45
3.584 (12'041)
|
463
3.466 (12'119)
|
90.6
(87.2, 93.2)
| |
Altersgruppe (Jahre) und Risikostatus
| |
16 bis 64 ohne Risiko
|
44
2.887 (9'254)
|
397
2.779 (9'289)
|
89.3
(85.4, 92.4)
| |
16 bis 64 mit Risiko
|
30
2.186 (6'964)
|
330
2.100 (6'980)
|
91.3
(87.3, 94.2)
| |
65 und älter ohne Risiko
|
1
0.566 (1'920)
|
55
0.559 (1'966)
|
98.2
(89.6, 100.0)
| |
65 und älter mit Risiko
|
6
0.701 (2'395)
|
73
0.672 (2'360)
|
92.1
(82.0, 97.2)
| |
Adipösh
| |
Ja
|
28
2.207 (7'139)
|
319
2.158 (7'235)
|
91.4
(87.4, 94.4)
| |
Nein
|
53
4.301 (14'497)
|
554
4.114 (14'448)
|
90.8
(87.9, 93.2)
| |
Altersgruppe (Jahre) und Adipositasstatus
| |
16 bis 64 und nicht adipös
|
49
3.303 (10'629)
|
458
3.158 (10'614)
|
89.8
(86.2, 92.5)
| |
16 bis 64 und adipös
|
25
1.768 (5'584)
|
269
1.719 (5'649)
|
91.0
(86.4, 94.3)
| |
65 und älter und nicht adipös
|
4
0.850 (2'899)
|
82
0.811 (2'864)
|
95.3
(87.6, 98.8)
| |
65 und älter und adipös
|
3
0.417 (1'415)
|
46
0.420 (1'462)
|
93.4
(79.5, 98.7)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der Comirnaty-Gruppe, 18 in der Placebo-Gruppe.
g. Risiko definiert als Wert von mindestens 1 auf dem Charlson-Komorbiditätsindex (CCI) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2 oder BMI ≥95. Perzentile [Alter zwischen 12 und 15 Jahren]).
h. Adipositas definiert als BMI ≥30 kg/m2. In der Altersgruppe von 12 bis 15 Jahren wird Adipositas definiert als ein BMI auf oder über der 95. Perzentile. Siehe Wachstumstabellen der CDC unter https://www.cdc.gov/growthcharts/html_charts/bmiagerev.htm.
|
Wirksamkeit gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte unterstützten den Nutzen von Comirnaty hinsichtlich der Prävention von COVID-19 mit schwerem Verlauf.
Ab dem 13. März 2021 wird die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf nur für Teilnehmende mit oder ohne früherer SARS-CoV-2-Infektion dargestellt (Tabelle 8), da die COVID-19-Fallzahlen sowohl in der Comirnaty- als auch in der Placebo-Gruppe bei Teilnehmenden ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion dieselben waren wie bei Teilnehmenden mit oder ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion.
Tabelle 8: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf bei Teilnehmenden mit oder ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion gemäss Definition der Food and Drug Administration (FDA)* oder der Centers for Disease Control and Prevention (CDC)† nach Dosis 1 oder ab 7 Tage nach Dosis 2 während der placebokontrollierten Nachbeobachtung
|
Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf gemäss Definition der FDA
| |
|
Comirnaty
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Placebo
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIc)
| |
Nach Dosis 1d
|
1
8.439e (22'505)
|
30
8.288e (22'435)
|
96.7
(80.3, 99.9)
| |
7 Tage nach Dosis 2f
|
1
6.522g (21'649)
|
21
6.404g (21'730)
|
95.3
(70.9, 99.9)
| |
Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf gemäss Definition der CDC
| |
|
Comirnaty
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Placebo
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIc)
| |
Nach Dosis 1d
|
1
8.427e (22'473)
|
45
8.269e (22'394)
|
97.8
(87.2, 99.9)
| |
7 Tage nach Dosis 2f
|
0
6.514g (21'620)
|
32
6.391g (21'693)
|
100
(88.0, 100.0)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* Eine COVID-19-Erkrankung mit schwerem Verlauf ist laut FDA definiert als gesicherte COVID-19-Erkrankung und Vorliegen von mindestens 1 der folgenden Symptome:
·Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hindeuten (Atemfrequenz ≥30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung ≤93% bei Raumluft auf Meereshöhe oder Verhältnis des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks zur fraktionierten inspiratorischen Sauerstoffkonzentration <300 mm Hg);
·Respiratorische Insuffizienz (definiert als Erforderlichkeit von High-Flow-Sauerstoff, nichtinvasiver Beatmung, mechanischer Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung [ECMO]);
·Nachweis eines Schocks (systolischer Blutdruck <90 mm Hg, diastolischer Blutdruck <60 mm Hg oder erforderliche Verabreichung von Vasopressoren);
·Relevante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Dysfunktion;
·Einweisung auf eine Intensivstation;
·Tod.
† Eine COVID-19-Erkrankung mit schwerem Verlauf ist laut CDC definiert als gesicherte COVID-19-Erkrankung und Vorliegen von mindestens 1 der folgenden Symptome:
·Hospitalisierung;
·Einweisung auf die Intensivstation;
·Intubation oder mechanische Beatmung;
·Tod.
a. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
b. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
c. Das zweiseitige-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
d. Bewertung der Wirksamkeit anhand der für Dosis 1 verfügbaren Gesamtwirksamkeitspopulation (modifizierte Intention-to-treat-Population), einschliesslich aller randomisierten Teilnehmenden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention erhalten hatten.
e. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von Dosis 1 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
f. Bewertung der Wirksamkeit anhand der auswertbaren Wirksamkeitspopulation (7 Tage) einschliesslich aller geeigneten randomisierten Teilnehmenden, die alle Impfungen wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters erhalten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufweisen.
g. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
|
Wirksamkeit und Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren
In einer Analyse der Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren ohne Nachweis einer vorherigen Infektion traten bei 1'005 Teilnehmenden, die den Impfstoff erhielten, keine Fälle auf, und bei 978 Teilnehmenden, die Placebo erhielten, waren es 16 Fälle. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 100% (95% Konfidenzintervall 75.3 bis 100.0). Bei den Teilnehmenden mit oder ohne Nachweis einer vorherigen Infektion gab es 0 Fälle bei den 1'119 Teilnehmenden, die den Impfstoff erhielten, und 18 Fälle bei den 1'110 Teilnehmenden, die Placebo erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die Punktschätzung für die Wirksamkeit 100% beträgt (95% Konfidenzintervall 78.1 bis 100.0).
In Studie 2 wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-neutralisierenden Titer einen Monat nach der zweiten Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmenden durchgeführt, die bis zu einen Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten, wobei das Ansprechen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren (n=190) mit Teilnehmenden im Alter von 16 bis 25 Jahren (n=170) verglichen wurde.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) in der Altersgruppe der 12- bis 15-Jährigen zur Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen betrug 1.76 mit einem zweiseitigen 95%-Konfidenzintervall von 1.47 bis 2.10. Somit wurde das Kriterium der 1.5-fachen Nichtunterlegenheit erfüllt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls für das geometrische Mittelwertverhältnis [GMR] >0.67 war.
Eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse von Studie 2 wurde bei etwa 2'260 Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren durchgeführt. Dabei wurden bestätigte COVID-19-Fälle bis zum Stichtag 2. September 2021 untersucht, entsprechend einer Nachbeobachtung bis 6 Monate nach Dosis 2 für Teilnehmende in der Wirksamkeitspopulation.
Die aktualisierten Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2: ohne Nachweis einer Infektion und mit oder ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – verblindete placebokontrollierte Nachbeobachtungsphase, Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)
|
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 bis 15 Jahren ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
| |
|
Comirnaty
Na=1'057
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=1'030
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIe)
| |
Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren
|
0
0.343 (1'043)
|
28
0.322 (1'019)
|
100.0
(86.8, 100.0)
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 bis 15 Jahren mit oder ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion
| |
|
Comirnaty
Na=1'119
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=1'109
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIe)
| |
Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren
|
0
0.362 (1'098)
|
30
0.345 (1'088)
|
100.0
(87.5, 100.0)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
|
Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren – nach 2 Dosen
Eine erste deskriptive Wirksamkeitsanalyse von Studie 3 wurde bei 1'968 Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 durchgeführt. Dabei wurden bestätigte symptomatische COVID-19-Fälle bis zum Stichtag 8. Oktober 2021 untersucht.
Tabelle 10 zeigt die spezifischen demografischen Merkmale bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion bis zum Ablauf von 7 Tagen nach der zweiten Dosis.
Tabelle 10: Demografische Merkmale – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – Phase 2/3 – Alter von 5 bis <12 Jahre – auswertbare Wirksamkeitspopulation
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Comirnaty
10 Mikrogramm/Dosis
(Na=1'305)
nb (%)
|
Placebo
(Na=663)
nb (%)
| |
Geschlecht
| |
Männlich
|
679 (52.0)
|
343 (51.7)
| |
Weiblich
|
626 (48.0)
|
320 (48.3)
| |
Alter bei Impfung
| |
Mittelwert (SD)
|
8.2 (1.93)
|
8.1 (1.98)
| |
Median
|
8.0
|
8.0
| |
Min.; Max.
|
(5, 11)
|
(5, 11)
| |
Hautfarbe
| |
Weiss
|
1'018 (78.0)
|
514 (77.5)
| |
Schwarz oder Afro-Amerikanisch
|
76 (5.8)
|
48 (7.2)
| |
Indigene Amerikaner oder Alaskaner
|
<1.0%
|
<1.0%
| |
Asiatisch
|
86 (6.6)
|
46 (6.9)
| |
Indigene Hawaiianer oder andere pazifische Inselbewohner
|
<1.0%
|
<1.0%
| |
Sonstigec
|
110 (8.4)
|
52 (7.8)
| |
Ethnizität
| |
Hispanisch oder Latino
|
243 (18.6)
|
130 (19.6)
| |
Nicht hispanisch oder Latino
|
1'059 (81.1)
|
533 (80.4)
| |
Keine Angabe
|
<1.0%
|
<1.0%
| |
Komorbiditätend
| |
Ja
|
262 (20.1)
|
133 (20.1)
| |
Nein
|
1'043 (79.9)
|
530 (79.9)
| |
a.
N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe aus der auswertbaren Wirksamkeitspopulation ohne Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2. Diese Werte sind die Nenner für die Prozentberechnungen. Die auswertbare Wirksamkeitspopulation umfasste alle geeigneten randomisierten Teilnehmenden, die alle Impfungen wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters erhielten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufwiesen.
b. n = Anzahl an Teilnehmenden mit dem angegebenen Merkmal.
c. Einschliesslich gemischtrassisch und keine Angabe der ethnischen Zugehörigkeit.
d. Anzahl der Teilnehmenden mit 1 oder mehr der folgenden Komorbiditäten, die das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs erhöhen: definiert als Teilnehmende mit mindestens 1 der vordefinierten Komorbiditäten gemäss MMWR 69(32);1081-1088 und/oder Adipositas (BMI ≥95. Perzentile).
|
Die ersten deskriptiven Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffs bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion sind in Tabelle 11 dargestellt. Keiner der erhobenen Fälle erfüllte die Kriterien für eine schwere COVID-19-Erkrankung oder ein Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C). Weder in der Impfstoffgruppe noch in der Placebogruppe wurden bei Teilnehmenden mit Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion Fälle von COVID-19 festgestellt.
Tabelle 11: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2: ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – Phase 2/3 – Kinder im Alter von 5 bis <12 Jahren – auswertbare Wirksamkeitspopulation
|
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
| |
|
Comirnaty
10 Mikrogramm/Dosis
Na=1'305
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=663
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KI)
| |
Kinder im Alter von 5 bis <12 Jahren
|
3
0.322 (1'273)
|
16
0.159 (637)
|
90.7
(67.7, 98.3)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2), und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
|
Mit weiteren bestätigten COVID-19-Fällen, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der zweiten Dosis in der Wirksamkeitspopulation auftraten, wurde eine Wirksamkeitsanalyse anhand einer vordefinierten Hypothese durchgeführt.
In der Wirksamkeitsanalyse von Studie 3 bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren ohne Nachweis einer vorgängigen Infektion traten 10 Fälle bei 2'703 Teilnehmenden auf, die den Impfstoff erhalten hatten, und 42 Fälle bei 1'348 Teilnehmenden, die Placebo erhalten hatten. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 88.2% (95%-Konfidenzintervall 76.2 bis 94.7). Bei Teilnehmenden mit oder ohne Nachweis einer vorgängigen Infektion traten 12 Fälle bei 3'018 Teilnehmenden auf, die den Impfstoff erhalten hatten, und 42 Fälle bei 1'511 Teilnehmenden, die Placebo erhalten hatten. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 85.7% (95%-Konfidenzintervall 72.4 bis 93.2).
Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren – nach 2 Dosen
Die Studie 3 ist eine Phase-I/II/III-Studie mit einer unverblindeten Dosisfindungsphase des Impfstoffs (Phase I) und einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, beobachterverblindeten Wirksamkeitsphase (Phase II/III), in die Teilnehmende im Alter von 5 bis <12 Jahren aufgenommen wurden.
In Studie 3 wurde die Effektivität des Impfstoffs in einer Analyse der SARS-CoV-2-50%-Neutralisationsantikörpertiter (NT50) einen Monat nach der zweiten Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmenden nachgewiesen, indem im Rahmen eines Immunobridging die Immunantworten von Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren im Phase-II/III-Studienabschnitt von Studie 3 mit Teilnehmenden im Alter von 16 bis 25 Jahren im Phase-II/III-Studienabschnitt von Studie 2 verglichen wurden, die bis zu einen Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten. Dabei wurden die im Vorfeld festgelegten Kriterien für das Immunobridging sowohl in Bezug auf das geometrische Mittelwertverhältnis (GMR) als auch die Seroresponse-Differenz erreicht, wobei die Seroresponse definiert war als Erreichen eines mindestens 4-fachen Anstiegs des SARS-CoV-2 NT50 im Vergleich zum Ausgangswert (vor Dosis 1).
Das Verhältnis zwischen dem SARS-CoV-2 NT50 bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren und demjenigen bei jungen Erwachsenen im Alter von 16 bis 25 Jahren lag bei 1.04 (zweiseitiges 95%-KI: 0.93, 1.18), wie in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwertverhältnisses für 50% neutralisierende Antikörpertiter – Vergleich von Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren (Studie 3) mit Teilnehmenden im Alter von 16 bis 25 Jahren (Studie 2) – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 – Population mit auswertbarer Immunogenität
|
|
Comirnaty
|
5 bis <12 Jahre/
16 bis 25 Jahre
| |
10 Mikrogramm/ Dosis
5 bis <12 Jahre
na=264
|
30 Mikrogramm/ Dosis
16 bis 25 Jahre
na=253
| |
Test
|
Zeit-punktb
|
GMTc
(95%-KIc)
|
GMTc
(95%-KIc)
|
GMRd
(95%-KId)
|
Ziel des Immunobridging erreichte
(J/N)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisa-tionstest – NT50 (Titer)f
|
1 Monat nach Dosis 2
|
1'197.6
(1'106.1, 1'296.6)
|
1'146.5
(1'045.5, 1'257.2)
|
1.04
(0.93, 1.18)
|
J
| |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GMR = geometrisches Mittelwertverhältnis (geometric mean ratio), GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest, NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Hinweis: Teilnehmende ohne serologischen oder virologischen Nachweis (bis zu 1 Monat nach der Blutentnahme bei Dosis 2) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und 1 Monat nach Dosis 2, SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen bei Termin 1 und 2 und negativer NAAT [Nasenabstrich] bei allfälligen ausserplanmässigen Besuchen bis zu 1 Monat nach der Blutentnahme bei Dosis 2) und ohne COVID-19 in der Anamnese wurden in die Analyse eingeschlossen.
a. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probeentnahmezeitpunkt.
b. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
c. GMTs und zweiseitige 95%-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
d. GMRs und zweiseitige 95% KIs wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen der Titer (Gruppe 1 [5 bis <12 Jahre] – Gruppe 2 [16 bis 25 Jahre]) und den entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet.
e. Ein Immunobridging wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die GMR >0.67 und die Punktschätzung der GMR ≥0.8 ist.
f. SARS-CoV-2 NT50 wurden mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
|
Unter den Teilnehmenden ohne Nachweis einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 zeigten 99.2% der Kinder im Alter von 5 bis <12 Jahren und 99.2% der Teilnehmenden im Alter von 16 bis 25 Jahren einen Monat nach der zweiten Dosis eine Seroresponse im Vergleich zu vor der Impfung. Die Differenz zwischen den Anteilen der Teilnehmenden mit einer Seroresponse in den beiden Altersgruppen (Kinder – junge Erwachsene) betrug 0.0% (zweiseitiges 95%-KI: -2.0%, 2.2%).
Tabelle 13: Differenz der Prozentsätze der Teilnehmenden mit Seroresponse – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 – Untergruppe für das Immunobridging – Phase II/III – Vergleich von Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren mit Teilnehmenden aus Studie 2, Phase II/III, im Alter von 16 bis 25 Jahren – Population mit auswertbarer Immunogenität
|
|
Comirnaty
|
| |
10 Mikrogramm/ Dosis
5 bis <12 Jahre
Na=264
|
30 Mikrogramm/ Dosis
16 bis 25 Jahre
Na=253
|
5 bis <12 Jahre/
16 bis 25 Jahre
| |
Test
|
Zeit-punktb
|
nc (%)
(95%-KId)
|
nc (%)
(95%-KId)
|
Differenz %e
(95%-KIf)
|
Ziel des Immunobridging erreichtg
(J/N)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisa-tionstest – NT50 (Titer)h
|
1 Monat nach Dosis 2
|
262 (99.2)
(97.3, 99.9)
|
251 (99.2)
(97.2, 99.9)
|
0.0
(-2.0, 2.2)
|
J
| |
Abkürzungen: LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest, N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Hinweis: Die Seroresponse wird definiert als ≥4-facher Titeranstieg im Vergleich zum Ausgangswert (vor Dosis 1). Falls der Ausgangswert unterhalb der LLOQ liegt, wird ein Postvakzinierungstiter von ≥4 × LLOQ als Seroresponse gewertet.
Hinweis: Teilnehmende ohne serologischen oder virologischen Nachweis (bis zu 1 Monat nach der Blutentnahme bei Dosis 2) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und 1 Monat nach Dosis 2, SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen bei Termin 1 und 2 und negativer NAAT [Nasenabstrich] bei allfälligen ausserplanmässigen Besuchen bis zu 1 Monat nach der Blutentnahme bei Dosis 2) und ohne COVID-19 in der Anamnese wurden in die Analyse eingeschlossen.
a. N =Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen sowohl vor der Impfung als auch 1 Monat nach Dosis 2. Diese Werte sind die Nenner für die Prozentberechnungen.
b. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
c. n = Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probenahmezeitpunkt.
d. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
e. Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz (Gruppe 1 [5 bis <12 Jahre] - Gruppe 2 [16 bis 25 Jahre]).
f. Zweiseitiges KI, basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen, für die Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz.
g. Ein Immunobridging wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz der Anteile über -10.0% liegt.
h. SARS-CoV-2 NT50 wurden mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
|
Immunogenität bei Teilnehmenden ab 18 Jahren - nach Auffrischimpfung (Boosterdosis)
In Studie 2 zeigte sich in einer Analyse der SARS-CoV-2-NT50 eine Nichtunterlegenheit der Immunantworten einen Monat nach einer Auffrischimpfung im Vergleich zu einen Monat nach der 2. Dosis bei Teilnehmenden ab einem Alter von 18 bis 55 Jahren, die bis zu einen Monat nach der Auffrischimpfung keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten, basierend auf vordefinierten Nichtunterlegenheitskriterien sowohl für das geometrische Mittelwertverhältnis [GMR] als auch für die Differenz der Seroresponse-Raten. Die Seroresponse bei einem Teilnehmenden wurde als Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1) des NT50 definiert.
Das GMR des SARS-CoV-2 NT50 einen Monat nach der Auffrischimpfung verglichen mit einem Monat nach Dosis 2 betrug 3.26 (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: 2.76 bis 3.86) und erfüllte somit das Nichtunterlegenheitskriterium für das GMR (untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >0.67 und Punktschätzung für das GMR ≥0.8).
Ein hoher Anteil der Teilnehmenden (99.5%) zeigte einen Monat nach Dosis 3 eine Seroresponse, im Vergleich zu 95.0% einen Monat nach Dosis 2. Der Unterschied zwischen dem Anteil der Teilnehmenden mit einer Seroresponse einen Monat nach der Auffrischdosis (Dosis 3) und dem Anteil mit einer Seroresponse einen Monat nach Dosis 2 (Dosis 3 minus Dosis 2) lag bei 4.5% (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: 1.0% bis 7.9%) und erfüllte somit das 10%-Nichtunterlegenheitskriterium (d.h. untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >-10%).
Tabelle 14: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwertverhältnisses für 50% neutralisierende Titer – Vergleich von 1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) zu 1 Monat nach Dosis 2 – Teilnehmende ohne Anzeichen einer Infektion bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)* – Population mit auswertbarer Immunogenität nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)±
|
Test
|
na
|
Comirnaty
Probenahmezeitpunkt
|
| |
1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)
|
1 Monat nach Dosis 2
|
1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) - 1 Monat nach Dosis 2
|
Ziel der Nichtunter-legenheit erreichtd
(J/N)
| |
GMTb
(95% KIb)
|
GMTb
(95% KIb)
|
GMRc
(97.5% KIc)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisationstest - Referenzstamm - NT50 (Titer)e
|
212
|
2466.0
(2202.6, 2760.8)
|
755.7
(663.1, 861.2)
|
3.26
(2.76, 3.86)
|
J
| |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GMR = geometrisches Mittelwertverhältnis (geometric mean ratio), GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2, J/N = ja/nein.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein serologischer oder virologischer Nachweis (bis zu 1 Monat nach Erhalt einer Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen) und bei denen ein NAAT (Nasenabstrich) bei jedem ausserplanmässigen Besuch bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) negativ ausfiel.
± Alle geeigneten Teilnehmenden, die 2 Dosen Comirnaty gemäss der ursprünglichen Randomisierung erhalten hatten, wobei Dosis 2 innerhalb des vordefinierten Zeitfensters (innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach Dosis 1) verabreicht wurde, eine Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty erhalten hatten, mindestens 1 gültiges und eindeutiges Immunogenitätsergebnis nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) aus einer Blutentnahme innerhalb eines angemessenen Zeitfensters (innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) hatten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufwiesen.
a. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen zu beiden Probenahmezeitpunkten innerhalb des angegebenen Fensters.
b. GMTs und zweiseitige 95%-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
c. GMRs und zweiseitige 97.5% KIs wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen des Tests und den entsprechenden KIs (basierend auf der Student t-Verteilung) berechnet.
d. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-KI für die GMR >0.67 ist und die Punktschätzung der GMR ≥0.80 beträgt.
e. SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
|
Tabelle 15: Differenz der Prozentsätze der Teilnehmenden mit Seroresponse – Vergleich von 1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) zu 1 Monat nach Dosis 2 – Phase 3 – Teilnehmende ohne Anzeichen einer Infektion bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)* – Population mit auswertbarer Immunogenität nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)±
|
Test
|
Na
|
Comirnaty
Probenahmezeitpunkt
|
Differenz
(1 Monat nach Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] - 1 Monat nach Dosis 2)
|
Ziel der Nichtunter-legenheit erreichtf
(J/N)
| |
1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)
|
1 Monat nach Dosis 2
| |
nb
% (95% KIc)
|
nb
% (95% KIc)
|
%d
(97.5% KIe)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisationstest - Referenzstamm - NT50 (Titer)g
|
200
|
199
99.5 (97.2, 100.0)
|
190
95.0 (91.0, 97.6)
|
4.5
(1.0, 7.9)
|
J
| |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2, J/N = ja/nein.
Hinweis: Die Seroresponse wird definiert als ≥4-facher Titeranstieg im Vergleich zum Ausgangswert (vor Dosis 1). Falls der Ausgangswert unterhalb der LLOQ liegt, wird ein Postvakzinierungstiter von ≥4 × LLOQ als Seroresponse gewertet.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein serologischer oder virologischer Nachweis (bis zu 1 Monat nach Erhalt einer Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen) und bei denen ein NAAT (Nasenabstrich) bei jedem ausserplanmässigen Besuch bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) negativ ausfiel.
± Alle geeigneten Teilnehmenden, die 2 Dosen Comirnaty gemäss der ursprünglichen Randomisierung erhalten hatten, wobei Dosis 2 innerhalb des vordefinierten Zeitfensters (innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach Dosis 1) verabreicht wurde, eine Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty erhalten hatten, mindestens 1 gültiges und eindeutiges Immunogenitätsergebnis nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) aus einer Blutentnahme innerhalb eines angemessenen Zeitfensters (innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) hatten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufwiesen.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zu Beginn, 1 Monat nach Dosis 2 und 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) innerhalb des angegebenen Fensters. Diese Werte sind die Nenner für die Prozentberechnungen.
b. n = Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probenahmezeitpunkt.
c. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
d. Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz (1Monat nach Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] – 1 Monat nach Dosis 2).
e. Adjustiertes zweiseitiges Wald-KI für die Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz.
f. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-KI für die Differenz der Prozentsätze >-10% ist.
g. SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
|
Relative Wirksamkeit des Impfstoffes bei Teilnehmenden ab 16 Jahren nach Auffrischimpfung (Boosterdosis)
Eine Interim-Wirksamkeitsanalyse von Studie 4, einer placebokontrollierten Studie zur Auffrischimpfung, wurde bei rund 10'000 Teilnehmenden ab 16 Jahren durchgeführt, die aus Studie 2 rekrutiert wurden. Dabei wurden bestätigte COVID-19-Fälle untersucht, die im Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der Auffrischimpfung bis zum Datenstichtag am 8. Februar 2022 (einer Periode, in der Delta und dann Omicron die vorherrschenden Varianten waren) angefallen waren, was einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2.8 Monaten (Spanne von 0.3 bis 7.5 Monaten) entspricht. Untersucht wurde die Wirksamkeit einer Auffrischimpfung (Boosterdosis) mit Comirnaty nach der primären Serie im Vergleich zur Placebo-Booster-Gruppe, die nur die Dosen der primären Serie erhielt. Die Informationen zur relativen Wirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmenden ab 16 Jahren sind in Tabelle 16 aufgeführt.
Tabelle 16: Wirksamkeit des Impfstoffes – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach der Auffrischimpfung – Teilnehmende ab 16 Jahren ohne Nachweis einer Infektion und Teilnehmende mit oder ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach der Auffrischimpfung – auswertbare Wirksamkeitspopulation
|
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach der Auffrischimpfung bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer vorgängigen Infektion mit SARS-CoV-2*
| |
|
Comirnaty
Na=4'689
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=4'664
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Relative Wirksamkeit des Impfstoffese %
(95% KIf)
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach der Auffrischimpfung
|
63
1.098 (4'639)
|
148
0.932 (4'614)
|
63.9
(51.1, 73.5)
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach der Auffrischimpfung bei Teilnehmenden mit oder ohne Nachweis einer vorgängigen Infektion mit SARS-CoV-2
| |
|
Comirnaty
Na=4'997
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na=4'942
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Relative Wirksamkeit des Impfstoffese %
(95% KIf)
| |
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach der Auffrischimpfung
|
67
1.179 (4'903)
|
150
0.989 (4'846)
|
62.4
(49.5, 72.2)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein serologischer oder virologischer Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion (früher als 7 Tage nach Erhalt der Auffrischimpfung) vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach der Auffrischimpfung ein NAAT [Nasenabstrich] negativ ausfiel).
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach der Auffrischimpfung bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Relative Wirksamkeit des Impfstoffes der Gruppe mit Comirnaty-Auffrischimpfung im Vergleich zur Placebo-Gruppe (keine Auffrischimpfung).
f. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die relative Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
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Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren – nach Auffrischimpfung (Boosterdosis)
Die Bewertung der Wirksamkeit einer Auffrischimpfung (Boosterdosis) Comirnaty basierte auf einer Beurteilung der NT50 gegen den SARS-CoV-2-Referenzstamm (USA_WA1/2020). Eine Analyse der NT50 1 Monat nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis) im Vergleich zu vor der Auffrischimpfung (Dosis 3) zeigte einen erheblichen Anstieg der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) bei Teilnehmenden im Alter von 5 bis <12 Jahren ohne serologischen oder virologischen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion bis zu 1 Monat nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis). Diese Analyse ist in Tabelle 17 zusammengefasst.
Tabelle 17: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der Titer – NT50 – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion – Phase 2/3 – Datensatz für die Immunogenität – Kinder im Alter von 5 bis <12 Jahren – Population mit auswertbarer Immunogenität
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Comirnaty 10 Mikrogramm/Dosis
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Datensatz mit 3 Dosen
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Datensatz mit 2 Dosen
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Gesamt
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Test
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Zeitpunkt der Dosierung/ Proben-nahmea
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nb
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GMTc
(95%-KIc)
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nb
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GMTc
(95%-KIc)
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nb
|
GMTc
(95%-KIc)
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SARS-CoV-2-Neutralisations-test – NT50 (Titer)
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1 Monat vor der Impfung
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79
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20.5
(20.5, 20.5)
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67
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20.5
(20.5, 20.5)
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146
|
20.5
(20.5, 20.5)
| |
1 Monat nach Dosis 2
|
29
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1'659.4
(1'385.1, 1'988.0)
|
67
|
1'110.7
(965.3, 1'278.1)
|
96
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1'253.9
(1'116.0, 1'408.9)
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Vor der 3. Impfung
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67
|
271.0 (229.1, 320.6)
|
-
|
-
|
67
|
271.0
(229.1, 320.6)
| |
1 Monat nach Dosis 3
|
67
|
2'720.9 (2'280.1, 3'247.0)
|
-
|
-
|
67
|
2'720.9
(2'280.1, 3'247.0)
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Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest, N-binding = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Hinweis: Der Datensatz für die Immunogenität nach 3 Dosen umfasste die ersten 130 Teilnehmenden, die Dosis 3 erhielten und den Besuchstermin 1 Monat nach Dosis 3 vor dem 15. März 2022 abschlossen. Von 30 dieser Teilnehmenden wurde 1 Monat nach Dosis 2 eine Blutprobe abgenommen. Der Datensatz für die Immunogenität nach zwei Dosen umfasste 67 zusätzliche Teilnehmende, die zufällig aus der vorhergehenden Population mit auswertbarer Immunogenität nach Dosis 2 ausgewählt wurden und zur Untergruppe ohne Nachweis einer Infektion bis 1 Monat nach Dosis 2 gehörten und für die Immunobridging-Analyse nach 2 Dosen verwendet worden waren.
Hinweis: In diese Analyse eingeschlossene Teilnehmende hatten bis zur Blutprobenentnahme der Studie 1 Monat nach Dosis 2 (für den Zeitpunkt 1 Monat nach Dosis 2) oder 1 Monat nach Dosis 3 (für die Zeitpunkte vor Dosis 3 und 1 Monat nach Dosis 3) keinen serologischen oder virologischen Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion. Ein fehlender Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion bis 1 Monat nach Dosis 2 war definiert als negatives Ergebnis für N-bindende Antikörper (Serum) bei den Studienterminen bei Dosis 1 und 1 Monat nach Dosis 2, negatives NAAT-Ergebnis (Nasenabstrich) bei den Studienterminen bei Dosis 1 und Dosis 2 sowie allfälligen ausserplanmässigen Besuchsterminen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach Dosis 2 und keiner COVID-19-Erkrankung in der Anamnese. Ein fehlender Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion bis 1 Monat nach Dosis 3 war definiert als negatives Ergebnis für N-bindende Antikörper (Serum) bei den Studienterminen bei Dosis 1, 1 Monat nach Dosis 2 (falls verfügbar), bei Dosis 3 und 1 Monat nach Dosis 3, negatives NAAT-Ergebnis (Nasenabstrich) bei den Studienterminen bei Dosis 1, Dosis 2 und Dosis 3 sowie allfälligen ausserplanmässigen Besuchsterminen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach Dosis 3 und keiner COVID-19-Erkrankung in der Anamnese.
a. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
b. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probenentnahmezeitpunkt.
c. GMTs und zweiseitige 95%-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
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Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis <12 Jahren mit der Omikron-Variante – nach einer Auffrischimpfung (Boosterdosis)
Die neutralisierenden GMT sowohl gegen die Omikron-Variante als auch den Referenzstamm waren nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis) erheblich höher als nach der primären Impfserie mit 2 Dosen. 1 Monat nach Dosis 2 lagen die beobachteten neutralisierenden GMT für die Omikron-Variante und den Referenzstamm bei jeweils 27.6 bzw. 323.8. 1 Monat nach Dosis 3 betrugen die beobachteten neutralisierenden GMT für die Omikron-Variante und den Referenzstamm jeweils 614.4 bzw. 1'702.8 (siehe Tabelle 18).
Die neutralisierenden Titer für die Omikron-Variante waren nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis, 1 Monat nach Dosis 3) um das 22-Fache höher als nach der primären Serie mit 2 Dosen (1 Monat nach Dosis 2). Die Titer für den Referenzstamm waren nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis) um das 5.3-Fache höher als nach der primären Serie.
Tabelle 18: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der Titer – Untergruppe für neutralisierende Antikörper gegen Omikron – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion – Phase 2/3 – Datensatz für die Immunogenität – Kinder im Alter von 5 bis <12 Jahren – Population mit auswertbarer Immunogenität
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Comirnaty
10 Mikrogramm/Dosis
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Impfgruppe (wie randomisiert)
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Test
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Zeitpunkta
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nb
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GMTc
(95%-KIc)
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SARS-CoV-2-FFRNT-Stamm B.1.1.529 (Omikron) – NT50 (Titer)
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1 Monat nach Dosis 2
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29
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27.6
(22.1, 34.5)
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1 Monat nach Dosis 3
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17
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614.4
(410.7, 919.2)
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SARS-CoV-2-FFRNT-Referenzstamm – NT50 (Titer)
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1 Monat nach Dosis 2
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29
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323.8
(267.5, 392.1)
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1 Monat nach Dosis 3
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17
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1'702.8
(1'282.6, 2'260.7)
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Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, FFRNT = Fluoreszenzfokus-Verkleinerungs-Neutralisationstest (fluorescence focus reduction neutralization test), GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest, N-binding = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Hinweis: In diese Analyse eingeschlossene Teilnehmende hatten bis zur Blutprobenentnahme der Studie 1 Monat nach Dosis 2 (für den Zeitpunkt 1 Monat nach Dosis 2) oder 1 Monat nach Dosis 3 (für den Zeitpunkt 1 Monat nach Dosis 3) keinen serologischen oder virologischen Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion. Ein fehlender Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion bis 1 Monat nach Dosis 2 war definiert als negatives Ergebnis für N-bindende Antikörper (Serum) bei den Studienterminen bei Dosis 1 und 1 Monat nach Dosis 2, negatives NAAT-Ergebnis (Nasenabstrich) bei den Studienterminen bei Dosis 1 und Dosis 2 sowie allfälligen ausserplanmässigen Besuchsterminen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach Dosis 2 und keiner COVID-19-Erkrankung in der Anamnese. Ein fehlender Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion bis 1 Monat nach Dosis 3 war definiert als negatives Ergebnis für N-bindende Antikörper (Serum) bei den Studienterminen bei Dosis 1, 1 Monat nach Dosis 2 (falls verfügbar), bei Dosis 3 und 1 Monat nach Dosis 3, negatives NAAT-Ergebnis (Nasenabstrich) bei den Studienterminen bei Dosis 1, Dosis 2 und Dosis 3 sowie allfälligen ausserplanmässigen Besuchsterminen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach Dosis 3 und keiner COVID-19-Erkrankung in der Anamnese.
a. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
b. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probenentnahmezeitpunkt.
c. GMTs und zweiseitige 95%-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
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Dritte Dosis in Patienten mit geschwächtem Immunsystem
Literaturdaten zeigen, dass bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems nach zwei Impfungen mit einer mRNA-Impfung gegen SARS-CoV-2 teilweise nur eine geringe oder gar keine Immunantwort gegen SARS-CoV-2, gemäss der Titer neutralisierender anti-RBD-Antikörper, ausgelöst wurde. In einer Publikation konnte gezeigt werden, dass in Patienten deren Immunsystem infolge einer Organtransplantation mutmasslich beeinträchtigt war, eine dritte Dosis mit einem mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 (mRNA1273) etwa 28 Tage nach der zweiten Impfung verabreicht, einen signifikanten Anstieg neutralisierender anti-RBD-Antikörper auszulösen vermochte.
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