Pharmakokinetik

Absorption
Estetrol
Estetrol wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Nach Einnahme von Drovelis wurden 0,5-2 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von 17,9 ng/ml erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Estertrol wurde nicht bestimmt.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit war die Estetrol-Gesamtexposition unverändert und die Cmax von Estetrol um etwa 50 % reduziert.
Drospirenon
Drospirenon wird schnell und fast vollständig resorbiert. Bei mehrfacher Einnahme von Drovelis wird nach etwa 1-3 Stunden eine Cmax von ungefähr 48,7 ng/ml erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, verglichen mit der Nüchtern-Einnahme, keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.
Distribution
Estetrol
Estetrol unterliegt der enterohepatischen Rezirkulation.
Estetrol bindet nicht an SHBG. Estetrol zeigte eine mässige Bindung an humane Plasmaproteine (45,5 % bis 50,4 %) und humanes Serumalbumin (58,6 %) und eine schwache Bindung an humanes Alpha-Glykoprotein (11,2 %). Estetrol ist gleichmässig zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt.
Drospirenon
Drospirenon bindet zu 95–97% unspezifisch an Serumalbumin, jedoch nicht an SHBG (steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoid-bindendes Globulin). Nur 3-5 % der Gesamtserumkonzentration des Wirkstoffs liegen als freies Steroid vor. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolismus
Estetrol
Estetrol wird vorwiegend metabolisch, unter Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten, eliminiert. 0-2 h nach oraler Gabe von 15 mg (2.8 MBq) [14C]-Estetrol wurden im humanen Plasma 6.9% der Radioaktivität als intaktes Estetrol, 61.3% als Estetrol-16-glucoronid, 15.3% als Estetrol-3-glucuronid und 11.0% als Estetrol-glucoronid-sulfat identifiziert, während 5.5% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-glucuronid und Estetrol-16glucoronid haben eine zu vernachlässigende östrogene Aktivität. UGT2B7 ist hauptsächlich für die Bildung von Estetrol 16-glucoronid verantworlich. Es ist unbekannt, welche UGT-Isoform für die Bildung von Esterol-3-glucoronid verantwortlich ist.
Drospirenon
Drospirenon wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die durch Öffnen des Lactonrings erzeugte Säureform von Drospirenon und das durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildete 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat. Drospirenon unterliegt ausserdem einem von CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus.
Elimination
Estetrol
Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Estetrol etwa 24 Stunden.
Nach einmaliger Gabe einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg [14C]-Estetrol wurden ungefähr 69 % der Gesamtradioaktivität im Urin und 21,9 % in den Faezes wiedergefunden. Im Urin (gesammelt 0-2 h nach oraler Gabe) wurde kein intaktes Estetrol identifiziert. 77.7% der Radioaktivität wurde als Estetrol-16-glucoronid, 16.3% als Estetrol-3-glucoronid, 2.1% als Estetrol-glucoronid-sulfat identifiziert, während 1.0% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. in den Faezes (gesammelt 48-72 h nach oraler Gabe) wurden 94.6% der Radioaktivität als intaktes Estetrol identifiziert. Glucuronid und Glucuronide-sulfat konjugierte Metaboliten wurden in humanen Faezes nicht gefunden.
Drospirenon
Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.
Die metabolische Clearance beträgt 1.2–1.4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58% mit den Faezes und zu 42–46% mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Estetrol
Im Dosisbereich von 15 - 75 mg weisen die Estetrol-Plasmaspiegel nach einmaliger Gabe sowie unter Steady-State-Bedingungen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität auf.
Drospirenon
Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen nach einmaliger Einnahme sowie unter Steady-State-Bedingungen im Dosisbereich von 3-15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität.
Steady-State-Bedingungen
Estetrol
Der Steady-State ist nach 7 Tagen erreicht. Die Cmax von Estetrol beträgt etwa 17,9 ng/ml und wird 0,5-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche Serumkonzentration beträgt 2,46 ng/ml. Estetrol akkumuliert leicht, mit einer Akkumulationsratio von 1.8.
Drospirenon
Der Steady-State ist nach 10 Tagen erreicht. Die Cmax von Drospirenon beträgt etwa 48,7 ng/ml und wird etwa 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-State über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden beträgt ungefähr 22 ng/ml. Drospirenon akkumuliert nach mehrfacher Einnahme auf das 2-3 fache.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.
Bei Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz war die AUC von Drospirenon verdoppelt, die terminale Halbwertszeit um den Faktor 1.8 verlängert und die Clearance um 50% reduziert.
Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.
Die Drospirenon-Serumspiegel im Steady-State bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CLcr) = 50-80 ml/min) waren vergleichbar mit jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30-50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel im Durchschnitt um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Estetrol und Drospirenon nach Einnahme von Drovelis wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Ethnische Gruppen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol oder Drospirenon nach einmaliger Einnahme von Drovelis zwischen Frauen japanischer und kaukasischer Ethnie festgestellt.