Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin wurden gemäss einer kurzfristigen intravenösen Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden und einer langfristigen Infusion an einer intensivmedizinisch behandelten Population getestet.
Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/Stunde linear und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t1/2α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (VSS) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter).
Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0,85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
Metabolismus
Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
Elimination
Nach der i.v. Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95% der Radioaktivität im Urin und 4% im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34% der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14,5% der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid-Metaboliten entsprachen jeweils 1,1 bis 7,7% der Dosis. Weniger als 1% der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28% der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t1/2) beträgt bei gesunden Probanden 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen VSS- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3,74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41,4 l/h ähnlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede bezüglich Alter und Geschlecht festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8,5% bei gesunden Probanden bis zu 17,9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t1/2. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t1/2 für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhte sich auf jeweils 3,9, 5,4 bzw. 7,4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
Kinder und Jugendliche
Dexmedetomidine Baxter 100 µg/ml darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.