Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Fosnetupitant wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt.
Bei intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant zusammen mit Wirkstoffen, die mit oralem Netupitant interagieren, sind Arzneimittelinteraktionen wahrscheinlich. Die folgenden Informationen stammen aus Studien, die mit oralem Netupitant und mit intravenösem Fosnetupitant durchgeführt wurden.
Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom-P450-Isoenzyme durch Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Fosnetupitant eine mässige bis schwache Hemmwirkung auf das Isoenzym CYP2C9 und die Transporter OATP1B1/B3 und P-gp besitzt. Physiologisch basierte PK-Studien haben jedoch gezeigt, dass In-vivo-Interaktionen von Fosnetupitant mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme und Transporter sind, nicht klinisch relevant sind.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Netupitant
CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.
In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.
Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.
Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo IV führen.
Die mittlere AUCinf von Palonosetron war etwa 65 % höher, wenn Akynzeo Kapseln zusammen mit Docetaxel verabreicht wurden, als mit Etoposid oder Cyclophosphamid. Währenddessen war die mittlere AUCinf von Netupitant ähnlich in den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Palonosetron
Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.
Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind.
Einfluss von Netupitant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Interaktion mit CYP3A4-Substraten
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Netupitant und sein Metabolit «M1» CYP3A4-Inhibitoren sind.
Eine in-vivo-Studie hat bestätigt, dass Netupitant ein mässiger CYP3A4-Inhibitor ist.
Akynzeo IV kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.
Dexamethason
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Akynzeo oral (300 mg Netupitant) oder von intravenösem Fosnetupitant (130 mg, 195 mg und 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) zusammen mit einem oralen Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) führte zu einer signifikanten zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Dexamethason-Exposition.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) und das 90%-Konfidenzintervall (KI) für die AUC0−24 von Dexamethason mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant oder intravenösem Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid 260 mg beliefen sich an Tag 1 auf 1,58 (1,51–1,66) bzw. 1,50 (1,41–1,60). An Tag 4 betrug das GMR (KI) für die AUC0−24 2,39 (2,29–2,50) bzw. 2,42 (2,10–2,77). An Tag 10 lag das GMR (KI) für die AUC0−24 bei 1,11 (1,07–1,15) mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant.
Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert.
Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von oralem oder intravenösem Akynzeo um etwa 50 % reduziert werden.
Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.
Die systemische Gesamtexposition gegenüber Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo erhöhen.
Zu den Chemotherapeutika, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden, gehören Docetaxel, Paclitaxel, Etoposide, Irinotecan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin, und Vincristin.
Bei Patienten, die Chemotherapeutika erhalten die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der chemotherapie-bedingten unerwünschten Wirkungen wird empfohlen.
Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Akynzeo und anderen Arzneimitteln

1 im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung mit Palonosetron allein
2AUC0−t: AUC von Zeitpunkt null bis Zeitpunkt t der letzten messbaren Konzentration
Interaktion mit oralen Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.
Erythromycin und Midazolam
Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo IV gleichzeitig angewendet werden.
Interaktion mit CYP2C9-Substraten
Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.
In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.
Weitere Wechselwirkungen
Weitere CYP450-Substrate
Basierend auf In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Netupitant und dessen Metaboliten in-vivo-Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 in der klinischen Dosis von oralem Akynzeo verursachen.
Netupitant und seine Metaboliten M1, M2 und M3 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4.
P-gp Substrate
Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo IV mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.
-In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Netupitant ein Hemmer der Transporter P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Fosnetupitant ein P-gp-Hemmer ist. Allerdings wird eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo IV und P-gp-Substraten als unwahrscheinlich betrachtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung einer Akynzeo Kapsel mit Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid war die AUC0-∞ von Palonosetron nur bei Docetaxel um ca. 65 % erhöht. Die AUC0-∞ von Netupitant war ähnlich zwischen den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
Weitere Transporter
Einfluss von Palonosetron auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
CYP450 Enzyme
Basierend auf in-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
Basierend auf in-vitro-Studien wurden weder CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 von Palonosetron gehemmt, noch wurden CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4/5 induziert. CYP2C19 wurde nicht untersucht.
Transporter
In-vitro hat sich Palonosetron als Hemmer der Transporter MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 und OAT3 erwiesen. Eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo, in Form von Kapseln oder zur Injektion, und Transportersubstraten gilt als unwahrscheinlich.
Pharmakodynamische Interaktionen
Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI)
Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Folgende Anzeichen und Symptome können dabei u.a. auftreten: Veränderungen des Mentalstatus, autonome Instabilität und neuromuskuläre Symptome. Falls Symptome auftreten, ist Akynzeo IV abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten.