Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten, die mit Enfortumab vedotin als Monotherapie behandelt wurden, aus fünf Studien.
Bei der Beurteilung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte sich die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE konsistent.
Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC wurden nach einem Behandlungszyklus von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab erreicht.
Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15

Distribution
Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin.
In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
Metabolismus
Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.
Leberfunktionsstörungen
Die Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK zeigte: Es gab keine signifikanten Unterschiede in den ADC- und unkonjugierten MMAE-Durchschnittskonzentrationen bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n=65) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n=5) oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (n=1, Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) untersucht. Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von PADCEV an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
Ältere Patienten
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre; 60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.