Unerwünschte Wirkungen

Enfortumab vedotin als Monotherapie
Die Sicherheit von PADCEV wurde als Monotherapie bei 793 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis PADCEV 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), drei Phase-II-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten Enfortumab vedotin über eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3 bis 55,7 Monate).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 21 % der Patienten; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (5 %).
Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
Dosisreduktionen gab es bei 38 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Ermüdung (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
Falls PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ist vor Einleitung der Behandlung die Fachinformation zu Pembrolizumab zu beachten.
Die Sicherheit von PADCEV wurde in Kombination mit Pembrolizumab bei 564 Studien-Patienten untersucht, die in einer Phase-II-Studie (EV-103) und einer Phase-III-Studie (EV-302) mindestens eine Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 34,4 Monate).
Die häufigsten Nebenwirkungen von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab waren periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung (40,4 %), Durchfall (39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Hautausschlag (36 %), Gewichtsabnahme (36 %), verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), trockenes Auge (27,7 %), Anämie (25,7 %), Dysgeusie (24,3 %), Hyperglykämie (19,0 %), trockene Haut (18,1 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neutropenie (10,1 %).
Gegenüber Enfortumab vedotin als Monotherapie wurden unter der Therapie mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab eine Zunahme der Inzidenzen von Hautreaktionen, Pneumonitis / ILD und peripheren Neuropathien beobachtet (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).
Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).
Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).
Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen von PADCEV als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab oder aus Berichten über die Anwendung von PADCEV nach der Markteinführung sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter PADCEV

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hautreaktionen
In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten Hautreaktionen bei 57 % (452) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 14 % (108) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, Stomatitis, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2).
Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 366), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 61 % ein vollständiges Abklingen, 24 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 39 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 38 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
In den klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 70 % (392) der 564 Patienten Hautreaktionen auf. Bei der Mehrheit handelte es sich um makulo-papulöse, makulöse und papulöse Ausschläge. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 17 % (97) der Patienten auf (Grad 3: 16 %, Grad 4: 1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer Hautreaktionen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 391), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 59 % ein vollständiges Abklingen, 30 % eine teilweise und 10 % keine Verbesserung. Bei den 41 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 27 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
Hyperglykämie
In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1c konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von den Patienten, bei denen Hyperglykämie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 106), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 66 % ein vollständiges Abklingen, 19 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 34 % der Patienten mit verbleibender Hyperglykämie bei der letzten Kontrolle lagen bei 64 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 19 % (107) der 564 Patienten eine Hyperglykämie auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hyperglykämie trat bei 52 der Patienten auf (Grad 3: 8,0 %, Grad 4: 1,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,7 Monate (Bereich: 0 bis 16,8). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1c ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
Pneumonitis / ILD
In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).
In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
Periphere Neuropathie
In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).
Bei den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 340), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 14 % ein vollständiges Abklingen, 46 % eine teilweise und 41 % keine Verbesserung. Bei den 86 % der Patienten mit verbleibender Neuropathie bei der letzten Kontrolle lagen bei 51 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 376 (66,7 %) der 564 Patienten eine periphere Neuropathie auf. Schwere (Grad 3) periphere Neuropathie einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse trat bei 38 der Patienten auf (Grad 3: 6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 25,3). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie von Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
Augenerkrankungen
In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten bei 30,1 % (239) der Patienten während der Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg trockene Augen auf, und 9,7 % (77) der Patienten hatten verschwommenes Sehen. Die Behandlung wurde bei 1,5 % unterbrochen und 0,1 % brachen die Behandlung aufgrund von trockenen Augen permanent ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von trockenen Augen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).
Extravasat an der Infusionsstelle
Bei den 793 Patienten traten bei 2 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.
Ältere Patienten
Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 276 (35 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 365 (46 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 24 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 21/24 (88 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörper (ADA) hängt stark von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assay ab. Unterschiede in der Assay Methode können einen aussagekräftigen Vergleich verhindern zwischen der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien und ADA Inzidenzen anderer Studien, inklusive von PADCEV oder von anderen Enfortumab vedotin Produkten.
Insgesamt wurden 697 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet; bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Studienbeginn positiv. Gesamthaft wurden 490 Patienten nach der Kombination von PADCEV mit Pembrolizumab bezüglich Immunogenität gegen PADCEV untersucht. Bei 24 wurde bestätigt, dass sie bei Baseline positiv für ATA waren und bei Patienten, die bei Baseline negativ waren (n = 466), waren total 14 (3,0 %) nach Baseline positiv. Die Inzidenz der während der Behandlung auftretenden Bildung von Antikörpern gegen Enfortumab vedotin war konsistent, wenn sie nach der Verabreichung von PADCEV als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab beurteilt wurde.
Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen PADCEV können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik gezogen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.