Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Noch nicht bekannt.
Wirkungsmechanismus
Glofitamab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der bivalent (mit hoher Avidität) an das auf der Oberfläche von B-Zellen exprimierte CD20 und monovalent an das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierte CD3 im T-Zell-Rezeptor(TCR)-Komplex bindet. Durch die gleichzeitige Bindung an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen vermittelt Glofitamab die Bildung einer immunologischen Synapse mit anschliessender starker Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Ausschüttung von Zytokinen und Freisetzung zytolytischer Proteine, die zur Lyse von CD20-exprimierenden B-Zellen führen.
Pharmakodynamik
Anzahl der zirkulierenden B-Zellen
In der Studie NP30179 waren 84 % (84/100) der Patienten bereits vor der Vorbehandlung mit Obinutuzumab B-Zell-depletiert (< 70 Zellen/µl). Die B-Zell-Depletion stieg nach der Obinutuzumab-Vorbehandlung vor Beginn der Columvi-Behandlung auf 100 % (94/94) und blieb während der Columvi-Behandlung niedrig.
Zytokinkonzentrationen
Bei der Messung der Plasmakonzentration von Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α und IFN-γ) wurde bei Dosen von 0,045 mg und mehr ein vorübergehender Anstieg der Zytokine beobachtet. Nach Gabe der empfohlenen Dosierung von Columvi wurde der höchste Anstieg der Zytokine im Allgemeinen innerhalb von 6 Stunden nach der ersten 2,5-mg-Dosis Glofitamab an Zyklus 1 Tag 8 festgestellt. Die erhöhten Zytokinspiegel kehrten im Allgemeinen innerhalb von 48 Stunden nach der ersten 30-mg-Dosis an Zyklus 2 Tag 1 auf den Baseline-Wert zurück.
Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall und auf die kardiale Elektrophysiologie
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab auf das QT/QTc-Intervall und auf die kardiale Elektrophysiologie zu untersuchen.
In der Studie NP30179 hatten 16/145 Patienten, die Glofitamab erhielten, einen QTc-Post-Baseline-Wert von > 450 ms. Einer dieser Fälle wurde vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam eingestuft. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QTc-Verlängerung ab.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL
Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Columvi wurde in Studie NP30179, einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie mit mehreren Kohorten, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach mindestens zwei systemischen Vortherapien untersucht. Von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorgängiger Transplantation allogener hämatopoietischer Stammzellen, vorgängigem oder aktivem Lymphom im zentralen Nervensystem, ECOG-Leistungsstatus ≥2, einer Kreatininclearance (CrCL) < 50 ml/min oder hepatischen Transaminasen > 3 × ULN.
Die Patienten erhielten an Zyklus 1 Tag 1 vor der Columvi-Behandlung einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab. Nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab erhielten die Patienten im Rahmen des Titrationsschemas 2,5 mg Columvi an Zyklus 1 Tag 8, 10 mg Columvi an Zyklus 1 Tag 15 und 30 mg Columvi an Zyklus 2 Tag 1. Danach folgte an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12 jeweils die Gabe von 30 mg Columvi. Die Patienten erhielten eine Prämedikation bestehend aus einem Antipyretikum, einem Antihistaminikum und einem Glukokortikoid (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Jeder Zyklus dauerte 21 Tage.
Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Behandlung mit Columvi (Bereich: 1 bis 13 Zyklen).
Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen: medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 21 bis 90 Jahre); 65,2 % männliche Patienten; 76,8 % Weisse, 4,5 % Asiaten und 1,9 % Schwarze oder Afroamerikaner; 5,8 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und ECOG-Leistungsstatus 0 (44,5 %) oder 1 (54,2 %). Die meisten Patienten (71,0 %) hatten ein nicht näher bezeichnetes DLBCL, 18,7 % hatten ein DLBCL nach Transformation ausgehend von einem follikulären Lymphom, 6,5 % hatten ein HGBCL und 3,9 % hatten ein PMBCL. Die mediane Anzahl vorgängiger Therapien betrug 3 (Bereich: 2 bis 7), wobei 39,4 % der Patienten 2 Vortherapien und 60,6 % 3 oder mehr Vortherapien erhalten hatten. Alle Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie und eine Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten. 33,5 % der Patienten hatten vorgängig eine CAR T-Zelltherapie erhalten, und 18,1 % der Patienten hatten bereits eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Bei den meisten Patienten (89,7 %) war die Erkrankung refraktär, 58,7 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Erkrankung, 84,5 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Vortherapie, und 88,5 % der Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, waren refraktär gegenüber der CAR-T-Zelltherapie.
Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 13,4 Monate (Bereich: 0 bis 28 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung ab dem Datum des ersten Ansprechens per Beurteilung durch das unabhängige Überprüfungsgremium (IRC) betrug 12,0 Monate (Bereich: 0 bis 27 Monate).
Der primäre Outcome-Indikator für die Wirksamkeit war die Rate der kompletten Remission (CR) per Beurteilung durch das IRC anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Outcome-Indikatoren für die Wirksamkeit waren Gesamtremissionsrate (Overall Response Rate, ORR), die Remissionsdauer (Duration of Response, DOR), die Dauer der kompletten Remission (Duration Of Complete Response, DOCR), die Zeit bis zur ersten Remission (Time to First Response, TFOR), die Zeit bis zur ersten kompletten Remission (Time to First Complete Response, TFCR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) gemäss Beurteilung durch das IRC.
Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die mindestens eine Dosis Columvi erhielten und vorgängig bereits eine CAR T-Zell-Therapie erhalten hatten (n = 47), sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Die mediane TFCR betrug 48 Tage (95 %-KI: 41 bis 105 Tage). Die mediane TFOR (komplette oder partielle Remission) betrug 42 Tage (95 %-KI: 41 bis 43 Tage). Die geschätzte mediane Nachbeobachtung hinsichtlich der DOR bei Respondern betrug 7,3 Monate.
Tabelle 8: Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi, die vorgängig eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; n. a. = nicht abschätzbar; PR = partielle Remission.
a Ab dem Datum der ersten kompletten Remission bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
b Zensierte Feststellungen.
c Raten der Ereignisfreiheit nach Kaplan-Meier-Schätzungen.
d Ab dem Datum der ersten Remission (PR oder CR) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
Tabelle 9: Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi, die vorgängig eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten (nach histologischem Subtyp)

trFL = DLBCL nach Transformation eines follikulären Lymphoms.
Bei Patienten, die mindestens eine Dosis Columvi erhielten und vorgängig bereits eine CAR T-Zell-Therapie erhalten hatten (n = 47), betrug das mediane progressionsfreie Überleben 6,8 Monate (95 %-KI: 3,4 – 15,7). Das mediane Gesamtüberleben zum Datum des klinischen Cutoff betrug 9,8 Monate (95 %-KI: 7,5 – 15,7).