Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei 145 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, einschliesslich eines DLBCL im Zusammenhang mit einem follikulären Lymphom, High-Grade B-Zell-Lymphom (HGBCL) und PMBCL, identifiziert, die mindestens zwei vorgängige systemische Therapien erhalten hatten und in Studie NP30179, einer offenen multi-zentrischen klinischen Studie, eine Columvi-Monotherapie erhielten. Es wurden im Median 5 (Bereich: 1 bis 13) Zyklen mit Columvi angewendet, wobei 38,6 % der Patienten mindestens 8 Zyklen und 29,7 % alle 12 Zyklen der Columvi-Behandlung erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) bei den 145 Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie sowie Hautausschlag. Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) zählten Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) (22,1 %, basierend auf dem ASTCT-Einstufungssystem), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Hyperprogression (3,4 %) und CO-VID-19-Pneumonie (2,8 %). Bei acht der 145 Patienten (5,5 %) wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (1,3 %), Delirium (1,4 %) und Neutropenie (1,4 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der Studie NP30179 (n = 469), in denen Columvi als Monotherapie angewendet wurde.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi

* Die berichteten Reaktionen vom Grad 5 waren Sepsis (1,3 %), COVID-19-Pneumonie (1,9 %) und COVID-19 (1,9 %).
+ Die Tabelle mit den unerwünschten Wirkungen stellt die höchste Häufigkeit in gepoolten Daten mit N = 469 (alle Patienten, die Columvi als Monotherapie in Studie NP30179 erhielten) und gepoolten Daten mit N = 145 (Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL in Studie NP30179) dar.
a Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Herpes zoster, Influenza und ophthalmischer Herpes zoster.
b Einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, chronische Sinusitis und Rhinitis.
c Einschliesslich Harnwegsinfektion und Escherichia-bedingte Harnwegsinfektion.
d Einschliesslich Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis.
e Einschliesslich Infektion in Verbindung mit einer vaskulären Vorrichtung, bakterielle Infektion, Campylobacter-Infektion, bakterielle Gallenwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Clostridium difficile-Infektion, Escherichia-bedingte Infektion und Peritonitis.
f Einschliesslich Sepsis und septischer Schock.
g Einschliesslich ösophageale Candidose und orale Candidose.
h Einschliesslich Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
i Einschliesslich Anämie und verringertes Hämoglobin.
j Einschliesslich Thrombozytopenie und verringerte Thrombozytenzahl.
k Einschliesslich Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl.
l Einschliesslich febrile Neutropenie und neutropenische Infektion.
m Basierend auf einer Gradeinstufung nach den ASTCT-Konsensempfehlungen.
n Gleichzeitig mit einem ZFS auftretende Myelitis.
o Einschliesslich gastrointestinaler Hämorrhagie, Dickdarm-Hämorrhagie und Magenblutung.
p Einschliesslich Hautausschlag, juckender Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythem, palmares Erythem, Pruritus und erythematöser Hautausschlag.
*** Leberenzyme erhöht; beinhaltet unspezifische Erhöhung der Transaminasenwerte.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Zytokinfreisetzungssyndrom
In der Studie NP30179 (n = 145) trat bei 67,6 % (98/145) der Patienten ein ZFS jeglichen Grades (nach ASTCT-Kriterien) auf. Bei 50,3 % der Patienten war das ZFS vom Grad 1, bei 13,1 % vom Grad 2, bei 2,8 % vom Grad 3 und bei 1,4 % vom Grad 4. Bei allen Patienten, ausser bei einem, war das ZFS reversibel. Ein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund des ZFS.
Bei den Patienten mit ZFS äusserte sich dieses üblicherweise mit Pyrexie (99,0 %), Tachykardie (25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Mit einem ZFS im Zusammenhang stehende Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Pyrexie (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %).
Ein ZFS Grad ≥2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis von Columvi (2,5 mg) auf, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 bis 19,1 Stunden) und die mediane Dauer 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 bis 316,7 Stunden) betrugen. Nach Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 1 Tag 15 ging die Inzidenz eines ZFS Grad ≥2 bei den Patienten auf 5,2 % zurück, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 bis 144,2 Stunden) und die mediane Dauer 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 bis 227,2 Stunden) betrugen. Bei einem Patienten (0,8 %) trat nach Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 2 Tag 1 ein ZFS Grad ≥2 auf, wobei der Zeitraum bis zum Auftreten 15,0 Stunden und die Dauer 44,8 Stunden betrugen. Nach Zyklus 2 liegen keine Berichte über ein ZFS Grad ≥2 vor.
Hospitalisierungen aufgrund eines ZFS nach Erhalt von Columvi waren bei 22,1 % der Patienten erforderlich, wobei die mediane Dauer der Hospitalisierung mit 4 Tagen (Bereich: 2 bis 15 Tage) angegeben wurde.
Neurotoxizität
Die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen jeglichen Grades bei 145 mit Columvi behandelten Patienten waren Kopfschmerz (10,3 %), periphere Neuropathie (7,6 %), Schwindel oder Drehschwindel (6,9 %) und Veränderungen des mentalen Status (4,8 %, einschliesslich Verwirrtheit, kognitiver Störung, Orientierungslosigkeit, Somnolenz und Delirium). Bei 2,1 % der Patienten traten unerwünschte neurologische Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf und schlossen Somnolenz, Delirium und Myelitis ein. Bei 4,8 % der Patienten traten Fälle eines ICANS jeglichen Grades auf. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten neurologischer Ereignisse betrug 12 Tage (Bereich: 1–181 Tage), die mediane Dauer der Ereignisse betrug 2 Tage (Bereich: 1–114 Tage).
Schwerwiegende Infektionen
In der Studie NP30179 wurden bei 15,9 % (23/145) der Patienten schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥2 % der Patienten berichtet wurden, waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). 4,8 % der Patienten verstarben im Zusammenhang mit einer Infektion (infolge von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und COVID-19). Vier Patienten (2,8 %) entwickelten begleitend zu einer Neutropenie Grad 3−4 eine schwerwiegende Infektion.
Zytopenien
Bei 29,0 % (42/145) der Patienten wurde über eine schwere Neutropenie (Grad 3−4) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neutropenie-Ereignisses betrug 29 Tage (Bereich: 1 bis 203 Tage). Bei 11,7 % der Patienten hielt die Neutropenie länger als 30 Tage an. Die meisten Patienten mit Neutropenie (79,3 %) wurden mit G-CSF behandelt. Eine febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet. Bei 7,6 % der Patienten wurde über eine Anämie Grad 3–4 berichtet und bei 5,5 % der Patienten über eine Thrombozytopenie Grad 3-4 (einschliesslich verringerter Thrombozytenzahlen).
Hyperprogression
Eine Hyperprogression wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, wobei bei 4,8 % eine Hyperprogression Grad 2 und bei 2,8 % der Patienten eine Hyperprogression Grad 3 vorlag. Die Hyperprogression betraf Lymphknoten in Kopf und Hals unter Auftreten von Schmerzen und Lymphknoten im Brustkorb mit Atemnotsymptomen aufgrund der Entwicklung eines Pleuraergusses. Die meisten Ereignisse einer Hyperprogression (16/17) traten in Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 gab es keine Meldungen einer Hyperprogression mehr. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperprogression jeglichen Grades betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 16 Tage) und die mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 bis 35 Tage). Kein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund einer Hyperprogression.
Tumorlysesyndrom
Ein TLS wurde bei 2 von 145 Patienten (1,4 %) berichtet und war in beiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage und die mediane Dauer betrug 4 Tage (Bereich: 3 bis 5 Tage).
Hepatotoxizität
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über einen Anstieg der Leberenzyme berichtet, einschliesslich der folgenden unerwünschten Wirkungen: Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (9,0 %), Aspartataminotransferase (AST) erhöht (8,3 %), Bilirubin im Blut erhöht (4,1 %) und Leberenzym erhöht (1,4 %).
Von 145 Patienten wiesen 10 (6,9 %) eine Erhöhung der ALT, der AST oder des Gesamtbilirubins Grad ≥2 auf (Grad 2: 4 Patienten und Grad 3: 6 Patienten). Die mediane Zeit bis zum Auftreten ab der ersten Glofitamab-Dosis betrug 10,0 Tage (Bereich: 1,0 – 92,0 Tage), die mediane Dauer betrug 9,0 Tage (Bereich: 5,0 – 43,0 Tage). Keiner der Patienten erfüllte alle Kriterien gemäss «Hy's Law» für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
Immunogenität
Der Nachweis einer Immunreaktion hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des jeweils verwendeten Tests, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, der Anwendung von Begleitmedikamenten und der vorliegenden Grunderkrankung ab. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Glofitamab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.
Die meisten Patienten (94,6 %, n = 418), die in der Studie NP30179 eine Monotherapie mit Glofitamab erhielten, waren zur Baseline negativ auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) und blieben auch während der Behandlung mit Columvi negativ. Zwei Patienten (0,5 %) waren zur Baseline negativ auf ADAs und wurden während der Behandlung positiv auf ADAs. Drei Patienten (0,7 %) waren zur Baseline und auch zu mindestens einem Zeitpunkt nach Beginn der Dosisgabe ADA-positiv. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Patienten mit Antikörpern gegen Glofitamab lassen sich keine Schlüsse bezüglich möglicher Auswirkungen einer Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit ziehen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.