Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX28
Wirkungsmechanismus
Bulevirtid ist ein 47 Aminosäuren langes, N-terminal myristoyliertes, vom HBV-L-Protein abgeleitetes, synthetisches Lipopeptid. Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an den essenziellen HBV- und HDV-Eingangsrezeptor NTCP bindet und diesen inaktiviert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in der Zellkultur
Bulevirtid führte zu einer potenten Inhibition der HDV-Infektion bei allen Kombinationen von HBV- und HDV-Genotypen, die in einem primären menschlichen Hepatozyten-Infektionssystem getestet wurden. Die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid lagen in einem Bereich von 0,26 bis 0,64 nM für HDV-1 bis HDV-8 und von 0,21 bis 0,68 nM für HDV mit Hüllen der HBV-Genotypen A–H. In ähnlicher Weise lagen die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid gegen HDV-1-Viren mit Pseudotypisierung mit mehreren Stämmen der HBV-Genotypen A–D bei jeweils 0,57 nM (Genotyp A), 0,59 nM (Genotyp B), 0,43 nM (Genotyp C) und 0,33 nM (Genotyp D). Bei 137 klinischen Isolaten zeigte Bulevirtid mittlere EC50-Werte von jeweils 0,40 nM, 0,45 nM bzw. 0,70 nM gegen HDV-1, HDV-5 bzw. HDV-6. Die mittleren EC50-Werte gegen klinische HDV-Isolate mit den Hüllen der HBV-Genotypen A, D und E lagen bei jeweils 0,58 nM, 0,38 nM bzw. 0,45 nM.
Resistenz
In klinischen Studien
In der Studie MYR301 wurde in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg in Woche 24 bei 6 Patienten und in Woche 48 bei 9 Patienten mit virologischem Durchbruch (2 aufeinander folgende Anstiege der HDV-RNA um ≥1 log10 I.E./mL gegenüber dem niedrigsten Wert oder mindestens 2 aufeinander folgende positive HDV-RNA-Werte [Target-Nachweis] bei zuvor nicht nachweisbarer HDV-RNA [kein Target-Nachweis] an mindestens 2 aufeinander folgenden Zeitpunkten; 4 Patienten in Woche 48) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (6 Patienten in Woche 24 und 5 Patienten in Woche 48) eine Resistenzanalyse durchgeführt. In der Studie MYR202 erfolgte eine Resistenzanalyse bei 5 Patienten in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg mit einem virologischen Durchbruch (ein einziger Patient) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (4 Patienten) in Woche 24. In den Isolaten dieser Patienten wurden weder bei Studienbeginn noch in Woche 24 oder Woche 48 Substitutionen von Aminosäuren an HBV-Bulevirtid-Sequenzpositionen oder HDV-HDAg identifiziert, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Hepcludex assoziiert wären. Alle untersuchten Substitutionen blieben in vitro gegenüber Bulevirtid empfindlich. Resistenzen gegen Hepcludex wurden nicht beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Hepcludex 2 mg einmal täglich bei der Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis D und kompensierter Lebererkrankung basieren auf den Daten bis 48 Behandlungswochen einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (Studie MYR301, n=150) sowie auf den Daten bis 24 und 48 Behandlungswochen zweier randomisierter, offener Phase-2-Studien (Studie MYR202, n=118, und Studie MYR203, n=90). Zusätzliche Daten nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtung (entspricht Woche 72) liegen für die Studie MYR203 vor. Insgesamt wurden in den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 92 Patienten mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt.
In den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 wurde das kombinierte Ansprechen definiert als nicht nachweisbare HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL gegenüber dem Ausgangswert sowie eine ALT-Normalisierung. Eine nicht nachweisbare HDV-RNA wurde in der Studie MYR301 als Wert unter der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ, kein Target-Nachweis) und in den Studien MYR202 und MYR203 als Wert unter der Nachweisgrenze (limit of detection, LOD) definiert, wobei die LOD bei jeweils 14 bzw. 10 I.E./mL lag.
Studie MYR301
In der Studie MYR301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert und entweder sofort mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt (n=49), oder die Behandlung wurde erst 48 Wochen später begonnen (n=51). Die Randomisierung wurde nach vorhandener oder nicht vorhandener kompensierter Zirrhose stratifiziert.
Das Durchschnittsalter der 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug 44 Jahre. 61% der Teilnehmer waren männlich, 84% waren Weisse, und 16% waren Asiaten. Das Durchschnittsalter der 51 Patienten in der Gruppe mit späterer Behandlung lag bei 41 Jahren. 51% waren männlich, 78% waren Weisse und 22% waren Asiaten. Alle Patienten waren mit dem HDV-Genotyp 1 infiziert. Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen mit sofortiger und späterer Behandlung ausgewogen. Bei den Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung lag die mittlere HDV-RNA im Plasma bei Studienbeginn bei 5,1 log10 I.E./mL und die mittlere ALT bei 108 E./L. 47% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Anamnese, und 53% waren therapieerfahren in Bezug auf Interferon. Die Patienten erhielten die Standardbehandlung ihrer zugrunde liegenden HBV-Infektion. Die häufigsten Begleitmedikamente waren TDF oder Tenofoviralafenamid enthaltende Arzneimittel (49%) und Entecavir (14%).
Tabelle 2 zeigt die virologischen und biochemischen Ergebnisse der sofortigen Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich sowie der späteren Behandlung in Woche 24 und Woche 48.
Tabelle 2: Studie MYR301: Ergebnisse in Bezug auf HDV-RNA (virologisch) und ALT (biochemisch) in Woche 24a,b und Woche 48b bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung (vollständiger Analysesatz, Full Analysis Set)

a Zwischenergebnisse.
b Beim ersten Endpunkt wurde bei fehlenden Werten die letzte vorhandene Messung verwendet (last observation carrying forward, LOCF), sofern durch COVID-19 bedingt; andernfalls: Fehlen = Versagen; beim zweiten und dritten Endpunkt, Fehlen = Versagen.
c < untere Bestimmungsgrenze [lower limit of quantification, LLOQ], kein Target-Nachweis.
d Definiert als ALT-Wert im Normbereich: russische Prüfzentren: ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern; alle anderen Prüfzentren: ≤34 E./L bei Frauen und ≤49 E./L bei Männern.
e p-Wert < 0,0001.
f Nominaler p-Wert < 0,0001.
Studie MYR202
In der Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und fortgesetzter Virusreplikation, die Interferonerfahrung hatten, eine Kontraindikation gegen Interferon aufwiesen oder zirrhotisch waren, auf eine 24-wöchige Behandlung mit entweder Hepcludex 2 mg + TDF (n=28) oder TDF alleine (n=28) randomisiert. In Woche 24 hatten 21% der Patienten in der Gruppe mit Hepcludex 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen. 54 % erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung um ≥2 log10 I.E./mL. 43% erzielten eine Normalisierung der ALT. In Woche 24 hatte kein Patient in der TDF-Gruppe ein kombiniertes Ansprechen. 4% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. 7% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern).
Studie MYR203
In der Studie MYR203 wurden 15 von 90 Patienten mit chronischer HDV-Infektion auf eine 48-wöchige Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich randomisiert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil an Patienten mit nicht nachweisbarer HDV-RNA in Woche 72 (Ende der behandlungsfreien 24-wöchigen Nachbeobachtungsdauer). In Woche 24 bzw. 48 hatten jeweils 33% bzw. 53% der Patienten ein kombiniertes Ansprechen. 47% bzw. 60% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Jeweils 64% bzw. 73% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern). Ein Patient (7%), der Hepcludex 2 mg erhalten hatte, erreichte in Woche 72 den primären Endpunkt nicht nachweisbarer HDV-RNA; weitere 4 Patienten (27%) erreichten eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Drei Patienten, die Hepcludex 2 mg erhalten hatten, erreichten in Woche 72 eine ALT-Normalisierung sowie ein kombiniertes Ansprechen.