Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtid überproportional zu (Dosisbereich: 100 mcg bis 20 mg intravenös; 800 mcg bis 10 mg subkutan). Nach 14-tägiger Dosierung betrugen die Akkumulationsverhältnisse für die empfohlene 2-mg-Dosierung basierend auf Cmax und AUC0-24h ca. das 2-Fache. Auf der Grundlage der klinischen Ergebnisse und der Populations-PK-Analyse konnte kein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von ADA und der PK von Bulevirtid festgestellt werden.
Die Steady-State-PK-Parameter von Bulevirtid in Studie MYR301 (basierend auf der Populations-PK-Analyse) sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Bulevirtid nach subkutaner Verabreichung von Hepcludex 2 mg bei HDV-infizierten Erwachsenena

a Expositionsschätzungen aus der Populations-PK-Analyse bei Teilnehmern an der Studie MYR301, n=49.
b Werte bezogen auf geometrische Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall).
Absorption
Nach subkutaner Injektion wurden nach 0,5 bis 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Bulevirtid erreicht.
Es liegen keine Schätzungen der absoluten Bioverfügbarkeit von 2 mg Bulevirtid nach subkutaner Injektion vor. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Dosen mit 5 mg und 10 mg wird auf jeweils 48% bzw. 57% geschätzt. Da für Bulevirtid eine nicht-lineare PK gezeigt wurde, sollte die Extrapolation der Bioverfügbarkeit auf andere Dosen mit Vorsicht erfolgen.
Distribution
Die In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99,9% von Bulevirtid an Plasmaproteine gebunden ist
Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Studie MYR203 auf 133 L geschätzt.
Metabolismus
Für Bulevirtid wurden keine Studien zur Biotransformation durchgeführt. Bulevirtid ist ein lineares Peptid, das aus L-Aminosäuren besteht; es wird erwartet, dass es durch Peptidase in Aminosäuren katabolisiert wird. Es werden keine aktiven Metaboliten erwartet.
Elimination
Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde die mittlere scheinbare systemische Gesamtclearance in der Studie MYR203 auf 12,8 L/h geschätzt. Nach Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer t1/2 von 3–7 Stunden zurück.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Auf der Grundlage von Populations-PK-Modellen hatten Alter (Jahre; Medianwert [min; max]: 39,0 [18,0; 65,0]), Geschlecht (n, männlich=277; weiblich=137), ethnische Zugehörigkeit (n; Weisse=367; Schwarze oder Afroamerikaner=9; Asiaten=37; andere=1) oder Körpergewicht (kg; Medianwert [min; max]: 74,3 [39,7; 110]) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Bulevirtid.
Leberfunktionsstörungen
Im Populations-PK-Modell zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) (n=154) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=230) ein Anstieg der AUCtau um 41,5% und ein Anstieg der Cmax um 38,3%. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer Populations-PK-Analyse hatte eine leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 mL/min, n=60) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bulevirtid.. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 mL/min) oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, einschliesslich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Da Bulevirtid zu > 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist, ist nicht davon auszugehen, dass sich die Bulevirtid-Exposition durch eine Dialyse verändern würde.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei älteren Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren) wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zu Patienten vor, die jünger als 18 Jahre sind.