Pharmakokinetik

Absorption
Lecigon wird über eine eingesetzte Sonde direkt in das Duodenum oder Jejunum verabreicht. Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an grossen neutralen Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.
In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (n=11) mit Cross-over-Design, in der Duodopa als Vergleichspräparat herangezogen wurde, führte die intestinale Anwendung von Lecigon rasch zu therapeutischen Plasmaspiegeln von Levodopa. Sowohl für Lecigon als auch für Duodopa wurden während der Infusion vergleichbare Levodopa-Spiegel aufrechterhalten, jedoch wurde für Lecigon im Vergleich zu Duodopa tagsüber eine allmählich ansteigende Levodopa-Konzentration im Plasma beobachtet. Lecigon hatte eine statistisch signifikant höhere Bioverfügbarkeit von Levodopa im Vergleich zu Duodopa, berechnet während der Infusion, AUC014h/Dosis (Verhältnis: 1.38; 95% Konfidenzintervall [KI]: 1.26–1.51). Nach Beendigung der Infusion sanken die Levodopa-Spiegel schnell ab. Die Intra-Patienten-Variabilität der Levodopa-Plasmakonzentrationen war innerhalb des 3- bis 14-Stunden-Intervalls nach Beginn der Lecigon-Infusion gering (13.8%).
Ein Beispiel für das erwartete Plasmakonzentrations-/Zeitprofil mit einer konstanten Erhaltungsdosis ist in Abbildung 1 dargestellt. Falls erforderlich, ist es möglich, mehrere Erhaltungsdosen pro Tag/24-Stunden-Zeitraum anzuwenden (beschrieben in «Dosierung/Anwendung»).

Abbildung 1: Beispiel eines Levodopa-Plasma-Konzentrations-/Zeitprofils für eine tägliche Gesamtdosis von 800 mg Levodopa mit Morgendosis (176 mg) und kontinuierlicher Erhaltungsdosis (45 mg/h) im Tagesverlauf. (Simulation mit einem population PK-Modell)
Distribution
Das Verteilungsvolumen ist sowohl für Levodopa (0,36–1,6 l/kg) als auch für Entacapon (0,27 l/kg) im Steady State relativ gering, während für Carbidopa keine Daten vorliegen.
Levodopa ist nur zu einem geringen Anteil an Plasmaproteine gebunden (ca. 10–30%). Carbidopa wird annährend zu 36% an Plasmaproteine gebunden, während Entacapon stark (ca. 98%) an Plasmaproteine – vor allem Serumalbumin, gebunden wird. In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon andere stark gebundene Substanzen (z.B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) nicht, ebenso wenig wird es von einem dieser Arzneimittel in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt.
Metabolismus
Levodopa wird in hohem Mass zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von 30% an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.
Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10–20%) bzw. Galle und Fäzes (80–90%) nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5% der Gesamtmenge im Plasma ausmacht.
Elimination
Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0.55 und 1.38 l/kg/Stunde und für Entacapon um 0.70 l/kg/Stunde. Die Halbwertszeit beträgt 0.6-1.3 Stunden für Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0.4–0.7 Stunden für Entacaponon bei jeweils separater Anwendung. Die mittlere geschätzte Halbwertszeit für Levodopa während der Behandlung mit Lecigon betrug 2.0 Stunden.
Enzyminduktion/-hemmung
Daten aus In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Es wird dennoch angeraten, Lecigon bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden. Lecigon sollte bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht angewendet werden; siehe «Kontraindikationen».
Nierenfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Die Dosiseinstellung (Titration) sollte bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschliesslich derer, die eine Dialysebehandlung erhalten, aber mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung).
Ältere Patienten
Nach Anwendung von Levodopa ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von Levodopa bei älteren Patienten stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren Patienten. Nach Anwendung von Levodopa in Kombination mit Carbidopa jedoch ist die Resorption von Levodopa bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar, die AUC ist allerdings bei älteren Menschen aufgrund der altersbedingten Abnahme der DDC-Aktivität und langsameren Clearance nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der AUC für Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45–64 Jahre) und älteren Patienten (65–75 Jahre).
Geschlecht
Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist, auch bei Anwendung von Entacapon, bei Frauen signifikant höher als bei Männern. Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf das unterschiedliche Körpergewicht zurückzuführen. Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit von Carbidopa oder Entacapon gibt es keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern.