Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX18
Wirkungsmechanismus
Amivantamab ist ein vollhumaner, bispezifischer EGFR-MET-Antikörper auf IgG1-Basis mit geringem Fucoseanteil, der eine gezielte Immunzellaktivierung bewirkt und auf Tumoren mit aktivierenden und resistenten EGFR-Mutationen und MET-Mutationen und -Amplifikationen abzielt. Amivantamab bindet an die extrazelluläre Domäne von EGFR und von MET.
Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Mutationen wie Exon 19-Deletionen, L858R-Substitutionen und Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktion, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht eine gezielte Zerstörung dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
Pharmakodynamik
Albumin
Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Inhibition, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Amivantamab die Möglichkeit von Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität der Testmethode ab. Darüber hinaus kann die ermittelte Inzidenz positiver Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Testfaktoren beeinflusst werden, darunter die Test-Methodologie, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, Komedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in verschiedenen Studien irreführend sein.
In klinischen Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie wurden 4 der 1'862 Patienten (0,2 %) , die mit RYBREVANT behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern auswertbar waren, positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Es wurden keine offensichtlichen Auswirkungen der Immunogenität auf die Wirksamkeit und die Sicherheitsereignisse (einschliesslich IRR) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Zuvor unbehandeltes NSCLC
Zuvor unbehandelte NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen
NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazertinib-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
·RYBREVANT, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, in Kombination mit Lazertinib verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich.
·Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im RYBREVANT+Lazertinib-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95% KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
Subgruppenanalyse
Für Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant und die klinische Interpretation der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
Tabelle 9: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)

Tabelle 10: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)

Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von RYBREVANT und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen
NSC3001 (PAPILLON) ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Behandlung von erwachsenen Patienten mit behandlungsnaivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed mit einer alleinigen Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed) verglichen wurde.
Bei allen 308 Patienten wurden Tumorgewebe- (92,2 %) und/oder Plasmaproben (7,8 %) vor Ort getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutationstatus zu bestimmen. Bei 55,5 % der Patienten wurde der Status mittels Next Generation Sequencing (NGS) und bei 44,5 % der Patienten mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ermittelt.
Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren, sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 1'750 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2'100 mg (bei Patienten ≥80 kg) ab Woche 7, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über maximal 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus und vorherigen Hirnmetastasen. Patienten, die in den Carboplatin- und Pemetrexed-Arm randomisiert wurden und bei denen eine Krankheitsprogression bestätigt wurde, konnten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechseln.
Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 %-KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein grösserer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
Die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudie NSC3001 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie NSC3001

Zuvor behandeltes NSCLC
Zuvor behandelte NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen
NSC3002 (MARIPOSA-2) ist eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen. Der Mutationsstatus wurde durch einen validierten Test zum oder nach dem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung durch ein lokales oder zentrales Labor festgestellt. Eingeschlossene Patienten mussten eine Progression während oder nach einer Monotherapie mit Osimertinib vorweisen. In MARIPOSA-2 erhielten Patienten Carboplatin und Pemetrexed (CP, N = 263) oder RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) oder RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC). RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'750 mg (für Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2'100 mg (für Patienten ≥80 kg) ab Woche 7 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über bis zu 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
Die Patienten wurden nach einer Osimertinib-Therapielinie (Erst- oder Zweitlinie), früheren Hirnmetastasen (ja oder nein) und asiatischer Abstammung (ja oder nein) stratifiziert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach BICR. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
Von den 394 Patienten, die in den RYBREVANT-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, war das mediane Alter 62 (Bereich: 31–85) Jahre, wobei 37,8 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 60,4 % waren weiblich, 48,2 % waren Asiaten und 46,4 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). 65,5 % haben nie geraucht, 45,2 % hatten frühere Hirnmetastasen, 0,9 % hatten Krebs im Stadium III bei Screening und 99,1 % hatten Krebs im Stadium IV bei Screening.
RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte in der Primäranalyse des PFS (Datenschnitt Juli 2023) eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 %-KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001, medianes PFS 6,3 Monate vs. 4,2 Monate). Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenschnitt April 2024, 52% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse) zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von ca. 18.6 Monaten für den RYBREVANT-CP-Arm und ca. 17.8 Monaten für den CP-Arm kein statistisch signifikanter Unterschied für das OS zwischen den Behandlungsarmen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,54, 0,99; medianes OS 17,7 Monate vs. 15,3 Monate).
Die ORR (Datenschnitt Juli 2023) betrug 63,8 % (95 %-KI: 55,0, 72,1) im RYBREVANT-CP-Arm und 36,2 % (95 %-KI: 30,3, 42,3) im CP-Arm. Im RYBREVANT-CP-Arm hatten 1,5 % ein komplettes Ansprechen und 62,3 % ein partielles Ansprechen, während im CP-Arm 0,4 % ein komplettes Ansprechen und 35,8 % ein partielles Ansprechen hatten.
Daten zur Wirksamkeit bei intrakraniellen Metastasen
Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen kamen für die Randomisierung von MARIPOSA-2 in Frage. Bei Einschluss in die Studie hatten 30 Patienten im RYBREVANT-CP Arm und 60 Patienten im CP-Arm intrakranielle Metastasen.
Die intrakranielle objektive Ansprechrate (ORR) betrug 23,3 % (7 Patienten) im RYBREVANT-CP Arm und 16,7 % (10 Patienten) im CP-Arm (Odds-Ratio von 1,52; 95 %-KI (0,51, 4,50)).
Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen
EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels NGS oder PCR in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit einer ILD in der Anamnese, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem geplanten invasiven operativen Eingriff, einer kürzlich erlittenen traumatischen Verletzung oder einer vorgesehenen grösseren Operation, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, waren ebenfalls ausgeschlossen. Intrakranielle Wirkungen wurden in der CHRYSALIS Studie nicht untersucht.
Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre), wobei 9 % der Teilnehmer ≥75 Jahre alt waren. 59 % waren weiblich, 49 % waren asiatisch und 37 % waren weiss. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7 Therapien). Zum Studienbeginn hatten 99 % einen Performance-Status nach den Kriterien der ECOG von 0 oder 1 (99 %), 53 % hatten nie geraucht, 75 % hatten Krebs im Stadium IV und 22 % hatten vorgängig eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten. Exon-20-Insertionen wurden an 8 verschiedenen Stellen festgestellt, die häufigsten waren A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) und N771 (11 %).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)

a Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung nach RECIST v1.1
b Bestätigtes Ansprechen
c Kaplan-Meier-Schätzung.
n.a. = nicht abschätzbar