Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AL11
Wirkungsmechanismus
TRIXEO AEROSPHERE enthält Budesonid, ein Glukokortikoid, und zwei Bronchodilatatoren: den langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten Glycopyrronium (Anticholinergikum) und den langwirksamen Beta2-Adrenozeptoragonisten Formoterol.
Budesonid ist ein Glukokortikoid, das nach der Inhalation schnell (innerhalb von Stunden) und dosisabhängig eine antientzündliche Wirkung in den Atemwegen hat.
Glycopyrronium ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist, der häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird. Die hauptsächlichen Wirkorte für Anticholinergika sind die Muskarinrezeptoren der Atemwege. Es entfaltet seine pharmakologischen Wirkungen durch Hemmung des M3-Rezeptors der glatten Muskulatur in den Atemwegen und führt so zur Bronchodilatation. Der Antagonismus ist kompetitiv und reversibel. Die Unterbindung der durch Methylcholin und Acetylcholin induzierten bronchokonstriktiven Wirkungen war dosisabhängig und hielt länger als 12 Stunden an.
Formoterol ist ein selektiver Beta2-Adrenozeptoragonist, der bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion nach der Inhalation zu einer schnellen und lang anhaltenden Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Die bronchodilatatorische Wirkung ist dosisabhängig, wobei die Wirkung innerhalb von 1-3 Minuten nach der Inhalation eintritt. Die Wirkung hält nach einer Einzeldosis mindestens 12 Stunden lang an.
Pharmakodynamik
Siehe Angaben unter «Wirkmechanismus»
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TRIXEO AEROSPHERE wurde bei Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD in zwei randomisierten Parallelgruppenstudien, ETHOS und KRONOS, untersucht. Beide Studien waren multizentrische, doppelblinde Studien. Die Patienten waren symptomatisch mit einem COPD-Bewertungstest (CAT)-Score ≥10, während sie über mindestens 6 Wochen vor Screening zwei oder mehr täglich angewendete Erhaltungstherapien erhalten hatten.
ETHOS war eine 52-wöchige Studie (n=8'588 randomisiert; 60 % männlich, Durchschnittsalter 65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von TRIXEO AEROSPHERE mit Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 µg und Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 µg miteinander verglichen wurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD (postbronchodilatatorische FEV1 ≥25 % bis < 65 % des vorhergesagten Werts) und mussten in der Vorgeschichte eine oder mehrere moderate oder schwere COPD-Exazerbationen im Jahr vor dem Screening aufweisen. Die Anteile der Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis zu 29 %, 61 % bzw. 11 %. Die mittlere Baseline-FEV1 über alle Gruppen hinweg betrug 1'021-1'066 ml. Während des Screenings betrug das prozentuale mittlere postbronchodilatatorische vorhergesagte FEV1 43 % und der mittlere CAT-Score betrug 19,6. Der primäre Endpunkt der ETHOS-Studie war die Rate der moderaten oder schweren COPD-Exazerbation unter Behandlung mit TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI.
KRONOS war eine 24-wöchige Studie (n=1.902 randomisiert; 71 % männlich, Durchschnittsalter 65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von TRIXEO AEROSPHERE, FOR/GLY MDI 5/7,2 µg, FOR/BUD MDI 5/160 µg und dem offenen Vergleichspräparat Formoterolfumarat- Dihydrat/Budesonid Turbohaler (FOR/BUD TBH) 6/200 µg miteinander verglichen wurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD (postbronchodilatatorische FEV1 ≥25 % bis < 80 % des vorhergesagten Werts). Die Anteile der Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis von 49 %, 43 % bzw. 8 %. Die mittlere Baseline-FEV1 betrug über alle Gruppen hinweg 1'050-1'193 ml, und während der Screening-Periode betrug die mittlere vorhergesagte postbronchodilatatorische FEV1 50 %, mehr als 26 % der Patienten gaben eine Vorgeschichte mit einer oder mehreren moderaten oder schweren COPD-Exazerbationen im vorhergehenden Jahr an, und der mittlere CAT-Score betrug 18,3. Bei einer Subgruppe der Patienten wurde die Therapie um 28 Wochen verlängert, so dass die Behandlung bis zu 52 Wochen umfasste. Der primäre Endpunkt der KRONOS Studie war die FEV1 area under the curve von 0 - 4 Stunden (FEV1 AUC0-4) unter Behandlung über 24 Wochen für TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/BUD MDI sowie die Veränderung des Ausgangswertes gegenüber dem trough FEV1 unter Behandlung am Morgen über 24 Wochen für TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/GLY MDI.
Die bei Studieneinschluss am häufigsten angegebenen COPD-Arzneimittel waren in der ETHOS- und der KRONOS-Studie ICS+LABA+LAMA (39 % bzw. 27 %), ICS+LABA (31 % bzw. 38 %) und LAMA+LABA (14 % bzw. 20 %).
Wirkung auf Exazerbationen
Moderate oder schwere Exazerbationen:
In der 52-wöchigen ETHOS-Studie verringerte TRIXEO AEROSPHERE signifikant die Jahresrate moderater/schwerer Exazerbationen um 24 % (95%-KI: 17, 31; p<0,0001) unter Behandlung im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 1,08 vs. 1,42 Ereignisse pro Patientenjahr) und um 13 % (95%-KI: 5, 21; p=0,0027) im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Rate: 1,08 vs. 1,24 Ereignisse pro Patientenjahr).
Die beobachteten Verbesserungen der auf das Jahr umgerechneten Rate moderater/schwerer COPD-Exazerbationen über 24 Wochen in KRONOS stimmten im Allgemeinen mit den Beobachtungen aus ETHOS überein. Die Verbesserungen im Vergleich zu FOR/GLY MDI waren statistisch signifikant; die Verbesserungen gegenüber FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH erreichten allerdings keine statistische Signifikanz.
Schwere Exazerbationen (mit Krankenhauseinweisung oder Todesfolge)
In ETHOS verringerte TRIXEO AEROSPHERE zahlenmässig die Jahresrate schwerer Exazerbationen unter Behandlung um 16 % (95%-KI: -3, 31; p=0,0944) im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 0,13 vs. 0,15 Ereignisse pro Patientenjahr) und es verringerte signifikant die Jahresrate schwerer Exazerbationen unter Behandlung um 20 % (95%-KI: 3, 34; p=0,0221) im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Rate: 0,13 vs. 0,16 Ereignisse pro Patientenjahr).
In beiden Studien wurde bei Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD im Hinblick auf die Exazerbationen ein Nutzen beobachtet.
Wirkungen auf die Lungenfunktion
In ETHOS und KRONOS verbesserte TRIXEO AEROSPHERE die Lungenfunktion (FEV1) unter Behandlung im Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI (siehe Tabelle 2 zu ETHOS und Tabelle 3 zu KRONOS). In beiden Studien hielt die Wirkung während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums an, in ETHOS hielt diese über 52 Wochen an.
Tabelle 2: Lungenfunktionsanalyse – ETHOS (spirometrische Teilstudie)

# p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren
LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-Population
Tabelle 3: Lungenfunktionsanalysen – KRONOS

# p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren
LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-Population
Symptomerleichterung
In ETHOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 5,8 - 5,9 über alle Behandlungsgruppen hinweg. TRIXEO AEROSPHERE verbesserte signifikant die Atemnot (gemessen anhand des Punktwertes des Transition Dyspnoea Index [TDI] über 24 Wochen) im Vergleich zu FOR/GLY MDI (0,40 Einheiten; 95%-KI: 0,24; 0,55; p<0,0001) und im Vergleich zu FOR/BUD MDI (0,31 Einheiten; 95%-KI: 0,15; 0,46; p<0,0001). Die Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 6,3 - 6,5 über alle Behandlungsgruppen hinweg. TRIXEO AEROSPHERE verbesserte signifikant die Atemnot über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/BUD TBH (0,46 Einheiten; 95%-KI: 0,16; 0,77; p=0,0031). Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI erreichten keine statistische Signifikanz.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In ETHOS verbesserte TRIXEO AEROSPHERE signifikant den krankheitsspezifischen Gesundheitsstatus (ermittelt anhand des St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ] Gesamtergebnisses) über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Verbesserung -1,62; 95%-KI: -2,27; -0,97; p<0,0001) und im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Verbesserung -1,38; 95%-KI: -2,02; -0,73; p<0,0001). Die Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.
Anwendung von Bedarfsmedikation
In ETHOS verringerte die Behandlung mit TRIXEO AEROSPHERE signifikant die Anwendung der Bedarfsmedikation über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Behandlungsdifferenz -0,51 Sprühstösse/Tag; 95%-KI: -0,68; -0,34; p<0,0001) und FOR/BUD MDI (Behandlungsdifferenz -0,37 Sprühstösse/Tag; 95%-KI: -0,54; -0,20; p<0,0001). Die Verringerungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.