Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01EB24
Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Andere Herzmittel
Wirkungsmechanismus
Mavacamten ist ein selektiver, allosterischer und reversibler kardialer Myosin-Inhibitor. Mavacamten moduliert die Anzahl der Myosinköpfe, die in hochenergetische Zustände eintreten können, und verringert damit die Wahrscheinlichkeit der kraftgenerierenden systolischen und residualen diastolischen Querbrückenbildung (oder normalisiert sie bei HCM). Mavacamten verschiebt auch die gesamte Myosin-Population in einen energiesparenden, aber rekrutierbaren, superrelaxierten Zustand. Übermässige Querbrückenbildung und Dysregulation des superrelaxierten Zustands von Myosin sind mechanistische Kennzeichen der HCM, die zu Hyperkontraktilität, beeinträchtigter Relaxation, übermässigem Energieverbrauch und myokardialem Wandstress führen können. Bei HCM-Patienten normalisiert Mavacamten mittels kardialer Myosinhemmung die Kontraktilität, verringert die dynamische Obstruktion im LVOT und verbessert die kardialen Füllungsdrücke und Biomarker der kardialen Belastung, wodurch sich die Symptome und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.
Pharmakodynamik
LVEF
Bei der Behandlung mit Mavacamten wird eine Verringerung der Auswurfsfraktion erwartet. In der EXPLORER-HCM-Studie lag der Ausgangswert der mittleren (SD) LVEF in Ruhe in beiden Behandlungsarmen bei 74% (6). Dem Wirkmechanismus von Mavacamten entsprechend lag die Verringerung bei der mittleren (SD) absoluten Änderung über den Behandlungszeitraum von 30 Wochen im Vergleich mit dem Ausgangswert der LVEF bei -4% (8) im Mavacamten-Arm und 0% (7) im Placebo-Arm. In Woche 38 war nach einer achtwöchigen Unterbrechung des Studienarzneimittels die mittlere LVEF in beiden Behandlungsarmen ähnlich wie deren Ausgangswert.
LVOT-Obstruktion
In der EXPLORER-HCM-Studie erreichten Patienten bis Woche 4 Verringerungen des mittleren LVOT-Gradienten in Ruhe und unter Provokation (Valsalva), die während des gesamten Studienzeitraums von 30 Wochen aufrechterhalten blieben. In Woche 30 lag die mittlere (SD) Änderung der LVOT-Gradienten in Ruhe und unter Valsalva-Manöver im Vergleich mit dem Ausgangswert bei -39 (KI 95%: -44,0; -33,2) mmHg bzw. -49 (KI 95%: -55,4; -43,0) mmHg für den Mavacamten-Arm und bei -6 (KI 95%: -10,5; -0,5) mmHg bzw. -12 (KI 95%: -17,6; -6,6) mmHg für den Placebo-Arm. In Woche 38, nach einer 8-wöchigen Auswaschphase des Studienarzneimittels, waren die mittlere LVEF und die LVOT-Gradienten in beiden Behandlungsarmen ähnlich wie der jeweilige Ausgangswert.
Andere Herzparameter
In der EXPLORER-HCM-Studie war in Woche 30 die Reduktion des NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert nach der Behandlung mit Mavacamten um 80% grösser als unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo wurden auch bei anderen Parametern wie dem linksventrikulären Massenindex (LVMI) und dem linksatrialen Volumenindex (LAVI) weitere Reduktionen beobachtet.
Herz-Elektrophysiologie
Bei HCM kann das QT-Intervall aufgrund der Grunderkrankung, im Zusammenhang mit ventrikulärem Pacing oder im Zusammenhang mit Arzneimitteln mit einem Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls, die häufig bei HCM-Patienten angewendet werden, intrinsisch verlängert sein. In der EXPLORER-HCM-Studie gab es im Mavacamten-Arm im Vergleich mit dem Placebo keine Hinweise auf QTc-Verlängerung oder eine Zunahme klinischer Ereignisse, die auf ventrikuläre Arrhythmien (z.B. plötzliche Todesfälle, Synkopen oder Krampfanfälle) hinwiesen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von Mavacamten mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder bei Patienten mit Kaliumkanalvarianten, die zu einem langen QT-Intervall führen ist begrenzt.
Im Gegensatz zu den in HCM Patienten beobachteten Daten aber in Übereinstimmung mit nicht-klinischen Befunden an gesunden Herzen war in einer Expositions-Response-Analyse, basierend auf klinischen Studien an gesunden Probanden, eine anhaltende Exposition mit Mavacamten in supratherapeutischen Konzentrationen, die zu einer deutlichen Depression der systolischen Funktion führte, mit einer QTc-Verlängerung (< 20 ms) verbunden. Akute QTc-Veränderungen wurden bei vergleichbaren (oder höheren) Expositionen nach Einzeldosen nicht beobachtet. Bei gesunden Probanden würde man erwarten, dass bei einer medianen Konzentration von <1152 ng/ml, die mittlere ΔΔQTcF <10 ms bleibt. Bei einer medianen Konzentration <593 ng/ml würde man erwarten, dass die obere Grenze des 90% KI des mittleren ΔΔQTcF von <10 ms nicht überschritten wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, parallelarmigen, multizentrischen, internationalen, Phase 3 Studie (EXPLORER-HCM) untersucht, an der 251 erwachsene Patienten mit symptomatischer oHCM der NYHA-Klassen II und III, LVEF ≥55% und LVOT-Spitzengradient ≥50 mmHg in Ruhe oder bei Provokation teilnahmen. Der grössere Anteil der Patienten erhielt eine HCM-Hintergrundbehandlung. Dies waren insgesamt 96% im Mavacamten-Arm (Betablocker 76%, Kalziumkanalblocker 20%) und 87% im Placebo-Arm (Betablocker 74%, Kalziumkanalblocker 13%).
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 30 Wochen entweder einmal täglich eine Anfangsdosis von 5 mg Mavacamten (123 Patienten) oder ein entsprechendes Placebo (128 Patienten). Die Dosis wurde regelmässig angepasst, um das Ansprechen der Patienten zu optimieren (Abnahme des LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver) und die LVEF ≥50% aufrechtzuerhalten. Dies basierte zusätzlich auf der Plasmakonzentration von Mavacamten.
Innerhalb des Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg erhielten insgesamt 81% (100/123) der Patienten am Ende des Behandlungszeitraums eine Dosis von entweder 5 mg oder 10 mg, wobei 49% (60/123) die Dosis von 5 mg erhielten. Während der Studie hatten 3 Patienten unter Mavacamten vor der Untersuchung in Woche 30 eine LVEF < 50% und unterbrachen vorübergehend ihre Einnahme; 2 Patienten nahmen die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder auf und bei einem Patienten wurde die Dosis von 10 mg auf 5 mg verringert.
Die Behandlungszuweisung wurde nach dem Ausgangsschweregrad der Erkrankung NYHA-Funktionsklasse (II oder III), der aktuellen Behandlung mit Betablockern (ja oder nein) und der Art des Ergometers (Laufband oder Heimtrainer), das für die Beurteilung des maximalen Sauerstoffverbrauchs (pVO2) verwendet wurde, stratifiziert. Patienten mit einer dualen Hintergrundbehandlung mit Betablocker und Kalziumkanalblocker oder Disopyramid oder Ranolazin konnten nicht teilnehmen. Patienten mit bekannten infiltrativen oder Speicherkrankheiten, die eine kardiale Hypertrophie verursachen und die oHCM imitieren, wie z.B. Morbus Fabry, Amyloidose oder Noonan-Syndrom mit LV-Hypertrophie, wurden ebenfalls nicht in die Studie aufgenommen.
Primärer Endpunkt
Der primäre Endpunkt setzte sich aus der Veränderung der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen durch pVO2, und der Symptome, gemessen durch die NYHA-Funktionsklassifikation, in Woche 30 zusammen. Veränderung wurde definiert als eine Verbesserung von pVO2 um ≥1,5 ml/kg/min und eine Verbesserung der NYHA-Klasse um mindestens 1 ODER eine Verbesserung von pVO2 um ≥3,0 ml/kg/min ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse.
Der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt in Woche 30 erreichten, war im Mavacamten-Arm höher als im Placebo-Arm (36,6% versus 17,2%, p = 0,0005, siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Analyse des primären zusammengesetzten Endpunkts

Eine Reihe von demographischen Merkmalen, Krankheitsmerkmalen zu Beginn der Studie und begleitenden Arzneimitteln zu Beginn der Studie wurden auf ihren Einfluss auf die Ergebnisse untersucht. Die Ergebnisse der primären Analyse sprachen in allen analysierten Untergruppen durchgehend für Mavacamten.
Sekundäre Endpunkte
Die Behandlungseffekte von Mavacamten auf die LVOT-Obstruktion, die funktionelle Kapazität und den Gesundheitszustand wurden anhand der Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 30 des LVOT-Spitzengradienten nach Belastung, der Veränderung des pVO2 vom Ausgangswert bis Woche 30, des Anteils der Patienten mit einer Verbesserung der NYHA-Klasse, Veränderung des Ausgangswerts bis Woche 30 des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (KCCQ-23) Clinical Summary Score (CSS) und des Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ) Shortness of Breath (SoB) Domain Score bewertet. In Woche 30 zeigten die Patienten, die Mavacamten erhielten, bei allen sekundären Endpunkten eine statistisch signifikante Verbesserung als Patienten im Placebo-Arm.
Kardiovaskuläre Mortalität
Der Effekt von Mavacamten auf die kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Mavacamten schlossen 95 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein. 95/263 (36,1%) Patienten, die mit Mavacamten behandelt wurden, waren 65 Jahre oder älter, und 17/263 (6,5%) waren 75 Jahre oder älter. Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik waren bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (18 bis < 65 Jahre) konsistent (siehe «Pharmakokinetik»).