Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Präklinische Studien zur Untersuchung der beobachteten QTc-Verlängerung an gesunden Tierherzen zeigten weder in vivo noch in vitro und/oder in silico ein proarrhythmisches und/oder torsadogenes Potenzial und bestätigten, dass die an gesunden Herzen beobachtete QTc-Verlängerung nicht das Ergebnis eines direkten Off-Target-Effekts von Mavacamten auf späte Repolarisationsströme wie hERG-Ionenkanalaktivität und/oder -trafficking ist. Die Befunde an gesunden Herzen werden auf eine adaptive Reaktion auf mechanische/funktionelle kardiale Veränderungen (ausgeprägte mechanische LV-Depression) zurückgeführt, die als Reaktion auf die Myosin-Hemmung in Herzen mit normaler Physiologie und LV-Kontraktilität auftreten.
Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe
Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Mavacamten wurde an Ratten und Hunden bei einer Dosierung von bis zu 6 bzw. 9 Monaten untersucht. Die festgestellten Toxizitäten, einschliesslich echokardiographischer Befunde einer verminderten systolischen Leistung und kardialen Dilatation, Tod durch Herzversagen und bei Ratten ein erhöhtes Herzgewicht, wahrscheinlich sekundär zu einer kardialen Hypertrophie in Reaktion auf verminderte Kontraktilität, entsprachen dem Wirkmechanismus und der primären pharmakologischen Aktivität von Mavacamten. Weitere Befunde umfassten kardiale Knochenmetaplasie bei Ratten und QTc-Verlängerung bei Hunden. Die Plasmaexpositionen (AUC) beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei Ratten bzw. Hunden sind niedriger als die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
Genotoxizität
Mavacamten erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test), einem In-vitro-Lymphozyten-Klastogenitätstest beim Menschen und einem In-vivo-Mikronukleustest bei der Ratte als nicht genotoxisch. Die Cmax-Exposition bei der höchsten in der In-vivo-Studie getesteten Dosis war 1-fach relativ zur MRHD.
Kanzerogenität
In einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen und einer 2-Jahres-Studie mit Ratten ergaben sich bei den höchsten getesteten Mavacamten-Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität.
Die Exposition (AUC) bei Mäusen war bis zu 3-fach höher als die MRHD, während die Exposition (AUC) bei Ratten dem bis zu 0,2-fachen verglichen mit der MRHD entsprach.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
In Studien zur Reproduktionstoxizität gab es bei keiner der getesteten Dosen Hinweise auf Auswirkungen von Mavacamten auf die Paarung und Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten oder auf die Lebensfähigkeit und Fertilität der Nachkommen der Muttertiere. Die Plasmaexposition (AUC) von Mavacamten war bei den höchsten getesteten Dosen geringer als beim Menschen bei der MRHD.
Embryonal-Fötale Entwicklung
Bei oraler Gabe von Mavacamten an trächtige Ratten während der Organogenese wurden in der Gruppe mit der höchsten Dosis ein vermindertes mittleres fötales Körpergewicht und eine Zunahme von postimplantären Verlusten und fötalen Missbildungen (viszeral und skelettal) beobachtet. Es wurden viszerale Fehlbildungen (Herzfehlbildungen bei Föten, einschliesslich eines totalen Situs inversus) und eine erhöhte Inzidenz von Skelettfehlbildungen (hauptsächlich fusionierte Sternebrae) beobachtet.
Bei oraler Gabe von Mavacamten an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab einer Dosierung von 1,2 mg/kg/Tag vermehrt fötale Missbildungen (viszeral und skelettal) auf. Viszerale Befunde bestanden aus Missbildungen der grossen Gefässe (Dilatation des Truncus pulmonalis und/oder des Aortenbogens), die bei 4 Föten aus 4 Würfen bei 2,0 mg/kg/Tag festgestellt wurden. Skelettfehlbildungen bestanden aus einer höheren Inzidenz von fusionierten Sternebrae (38 Föten aus 10 Würfen) bei 2,0 mg/kg/Tag.
Die Plasmaexposition (AUC) bei der No-Effect-Dosis für die embryofötale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen ist geringer als die beim Menschen bei der MRHD.
Prä- und postnatale Entwicklung
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Mavacamten trächtigen Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Säug-/Postpartumtag verabreicht. Bei den Muttertieren oder Nachkommen, die seit vor der Geburt (in utero) bis zur Laktation täglich exponiert wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Die mütterliche Exposition wurde aus der Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität bei gleicher Dosierung abgeleitet, und die Exposition war geringer als die MRHD.