ZusammensetzungWirkstoffe
Indocyaningrün
Hilfsstoffe
Verdye enthält keine Hilfsstoffe.
Das Arzneimittel kann in geringen Mengen Jodid aus der Herstellung enthalten.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
Diagnostische Indikationen
Herz-, Kreislauf- und Mikrozirkulationsdiagnostik
- Messung des Herzzeitvolumens und des Schlagvolumens
- Messung der zirkulierenden Blutvolumina
- Messungen der zerebralen Durchblutung
Leberfunktionsdiagnostik
- Messung der Leberdurchblutung
- Messung der exkretorischen Leberfunktion
Ophthalmologische Angiographie
- Messungen der Aderhautdurchblutung
Dosierung/AnwendungVerdye soll nur von Fachpersonal unter Aufsicht eines Arztes angewendet werden.
Übliche Dosierung
Einzeldosis pro Messung für Erwachsene, Ältere und Kinder:
Herz-, Kreislauf- und Mikrozirkulationsdiagnostik sowie Gewebe- und zerebrale Durchblutung: 0,1 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht als Bolusinjektion
Leberfunktionsdiagnostik: 0,25 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht als Bolusinjektion
Ophthalmologische Angiographie: 0,1 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht als Bolusinjektion
Tagesgesamtdosis:
Erwachsene, Ältere, Jugendliche 12 – 18 Jahre:
Die Gesamttagesdosis an Verdye soll unter 5 mg/kg Körpergewicht gehalten werden.
Kinder 2 – 11 Jahre:
Die Gesamttagesdosis an Verdye soll unter 2,5 mg/kg Körpergewicht gehalten werden.
Kinder 0 – 23 Monate:
Die Gesamttagesdosis an Verdye soll unter 1,25 mg/kg Körpergewicht gehalten werden.
Kinder und Jugendliche
Die in der Pädiatrie anzuwendenden Einzeldosen sind die gleichen wie bei Erwachsenen, jedoch sollte die tägliche Gesamtdosis bei Kindern von 2 bis 11 Jahren unter 2,5 mg/kg Körpergewicht und bei Kindern von 0 bis 2 Jahren unter 1,25 mg/kg Körpergewicht gehalten werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Verdye wurde nicht formell bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht. Es liegen keine spezifischen Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe vor. Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt
„Unerwünschte Wirkungen“).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Verdye wurde nicht formell bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Es liegen keine spezifischen Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe vor. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (z. B. alkoholische oder biliäre Zirrhose) kann die Plasmaclearance von
Indocyaningrün reduziert sein.
Messmethoden
Sowohl das Absorptions- als auch das Emmisionsmaximum von Indocyaningrün liegen im nahen Infrarotbereich, das Absorptionsmaximum bei 800 nm und das Emmisionsmaximum für die Fluoreszenzmessung bei 830 nm.
In in-vitro-Untersuchungen bleibt Indocyaningrün in humanem Serum über einige Tage stabil, dagegen zeigt es in Wasser gelöst nur über wenige Stunden keinen nachweisbaren Abbau.
Messung der Herz-, Kreislauf- und zerebrale Durchblutung sowie der Leberfunktion
Die Fläche unter der First-pass-Kurve, die Durchgangszeit, die Halbwertszeit, sowie die Plasma-Clearance und die Retentionszeit von Verdye können bestimmt werden
a.nichtinvasiv mittels Puls-Farbstoffdensitometrie oder naher Infrarotspektroskopie
b.invasiv mittels Fiberoptiksonde/-katheter in einem geeigneten Gefäss
c.konventionell durch Bestimmung der Konzentration entweder durch kontinuierliche Entnahme von heparinisiertem Blut in einem Küvetten-Densitometer oder durch Sammeln von Blutproben und Messung der Plasmakonzentration in einem Photometer
Bewertung der Augenhintergrundperfusion bei der ophthalmologischen Angiographie:
Die Durchblutung des Augenhintergrundes kann mittels der ophthalmologischen Fluoreszenzangiographie dargestellt und quantifiziert werden.
Messung der Gewebeperfusion
Die Durchblutung der oberflächlichen Gewebeschichten kann durch Nahinfrarot-Fluoreszenz-Videoangiographie sichtbar gemacht und quantifiziert werden.
Art der Anwendung
Vor der Anwendung muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die rekonstituierte Lösung ist klar und frei von sichtbaren Partikeln.
Verdye ist zur intravenösen Injektion mittels einer Injektionsnadel, eines zentralen oder peripheren Katheters oder eines Herzkatheters vorgesehen.
Der Ort und die Art der Anwendung von Verdye sind für die Qualität der Messung von ausschlaggebender Bedeutung. Prinzipiell sollte die Injektionsstelle so nah wie möglich an dem zu untersuchenden Gefässgebiet, dem Organ oder dem Gewebe liegen, um Erste-Passage-Indikator-Dilutionskurven von optimaler Qualität zu erhalten.
Bei peripherer Injektion sollte die Venenpunktion nach Anlegen der Stauung erfolgen. Nach Lösen der Stauung sollte Verdye sofort injiziert und der Arm angehoben werden. Nur so ist ein schneller Abtransport des Farbstoffes gewährleistet und die periphere Injektion der zentralvenösen praktisch gleichwertig.
KontraindikationenVerdye ist aus Sicherheitsgründen kontraindiziert
·bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Indocyaningrün oder Natriumiodid, sofern keine speziellen Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden
·bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Jod
·bei Patienten mit Hyperthyreose und Patienten mit einem autonomen Schilddrüsenadenom
·bei Früh- oder Neugeborenen, bei denen eine Austauschtransfusion aufgrund einer Hyperbilirubinämie indiziert ist, da in-vitro-Versuche gezeigt haben, dass Indocyaningrün Bilirubin aus seiner Proteinbindung verdrängen kann
·wenn die Injektion von Verdye früher schlecht vertragen wurde, da schwere anaphylaktische Reaktionen auftreten können.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen·Da es unter Verdye zu schweren anaphylaktischen Reaktionen kommen kann (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“), darf Verdye nur unter ärztlicher Überwachung appliziert werden. Reanimationsbereitschaft muss gegeben sein.
Sofortmassnahmen bei anaphylaktischen Reaktionen:
Stadium 1: Hautreaktionen (Flush, Erythem, Urtikaria, Ödem), Allgemeinreaktionen (Unruhe, Kopfschmerz)
Unterbrechung der weiteren Zufuhr von Verdye, Injektionskatheter oder –kanüle in der Vene belassen, ggf. Antihistaminika, ggf. Sauerstoffgabe
Stadium 2: Tachykardie, arterielle Hypertonie
Antihistaminika, Glukokortikoide (z. B. 100 mg Prednisolon i. v.), ggf. Sauerstoffgabe
Stadium 3: Schock, Bronchospasmus
Adrenalin (fraktioniert 0,1 mg i. v.), Glukokortikoide (z. B. 500 – 1000 mg Prednisolon i. v.), Volumenersatz, bei überwiegender Bronchospastik beta-2-Sympathomimetika und Theophyllin; ggf. Intubation und Beatmung mit 100 % Sauerstoff
Stadium 4: Atem- und Kreislaufstillstand
Kardiopulmonale Reanimation
Gleichzeitige Anwendung von Betablockern
Verdye sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die unter Betablocker-Therapie stehen. Die Symptome eines anaphylaktischen Schocks können sich unter Betablocker-Therapie verstärken. Durch die kompetitive Hemmung von nerval freigesetztem Noradrenalin an beta-Adrenorezeptoren kann bei einem anaphylaktischen Schock Noradrenalin nicht ausreichend freigesetzt werden.
·Da bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz Nebenwirkungen unter Indocyaningrün auftraten, muss die Indikation zur Anwendung von Verdye bei diesen Patienten besonders streng gestellt werden.
·Heparinhaltige Zubereitungen mit Natriumbisulfit vermindern das Absorptionsmaximum von Indocyaningrün in Plasma oder Vollblut; solche Zubereitungen sollten daher nicht als Antikoagulans für die zu untersuchenden Blutproben verwendet werden.
·Indocyaningrün ist im Plasma und im Vollblut stabil, so dass die mit diskontinuierlichem Abnahmeverfahren gewonnene Proben auch noch nach Stunden untersucht werden können. Die Behandlung der Farbstofflösung muss unter Sterilbedingungen erfolgen.
·Der Jodidgehalt von Verdye kann Schilddrüsenfunktionstests, die vor oder nach der Anwendung von Verdye durchgeführt werden, beeinflussen. Daher sollten Untersuchungen zur Aufnahme von radioaktiv markiertem Jod frühestens 1 Woche nach der Anwendung von Verdye durchgeführt werden.
Verdye sollte direkt nach Rekonstitution der Lösung verwendet werden. Reste sind zu verwerfen.
Verdye soll ausschliesslich von Ärzten angewendet werden, die entweder Erfahrung in der Fluoreszenzangiographie oder der Leberfunktionsdiagnostik oder der Herz-, Kreislauf- und Mikrozirkulationsdiagnostik haben.
Bevor mit der Injektion von Verdye begonnen wird, sollte man sicher sein, dass die Nadel richtig in die Vene eingeführt wurde. Wenn das Präparat in die umgebenden Gewebe infiltriert, ist die Injektion sofort abzubrechen.
Es empfiehlt sich, die Nadel während mindestens 5 Minuten an der Injektionsstelle zu belassen, um im Notfall über einen venösen Verabreichungsweg zu verfügen. Dies gilt insbesondere, wenn bei einer früheren ICG-Applikation über Übelkeit und/oder Erbrechen hinausgehende Vorfälle auftraten, oder wenn der Patient an einer Nahrungsmittel- oder Medikamentenallergie, an Ekzemen, an Asthma oder an Heuschnupfen leidet. Ein Notfallset, z. B. mit Epinephrin 0,1 %, Antihistaminika, Kortikosteroiden, Aminophyllin und Sauerstoff sollte bereit liegen.
Ein vorgängiger Verträglichkeitstest auf Verdye, der ohne Probleme verlief, darf nicht als absolute Sicherheit für die Anwendung des Arzneimittels betrachtet werden.
Vorgesehene Augenuntersuchungen, wie z. B. Visusbestimmungen, sollten vor der Anwendung von Verdye durchgeführt werden.
Es kann sinnvoll sein, bei empfindlichen Patienten vorsorglich ein Mittel zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen zu verabreichen und die Injektion langsam erfolgen zu lassen.
Bei der periphervenösen Bolusinjektion ist besonders darauf zu achten, dass die Injektionslösung nicht in das Gewebe übertritt, da schwere lokale Gewebeschädigungen verursacht werden können. Sollte es zu einem Übertritt der Lösung in das Gewebe kommen, so kann es zu über Stunden anhaltenden starken Schmerzen im und um den Injektionsort herumkommen. Bei Gewebeübertritten ist der Injektionsvorgang abzubrechen, das geschädigte Gewebe zu behandeln und eine Schmerzlinderung herbeizuführen.
InteraktionenDie Indocyaningrün-Clearance kann durch Arzneimittel beeinflusst werden, die mit der Leberfunktion interferieren.
Probenecid und dessen Metabolite werden biliär sezerniert und könnten die biliäre Sekretion von Indocyaningrün in die Galle beeinträchtigen, woraus ein fehlerhaftes Leberfunktionstestergebnis resultieren kann.
Durch die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Arzneimitteln und Injektionspräparaten kann eine Änderung der Absorption eintreten. Besonders beachtet werden sollte die Abschwächung der optischen Absorption durch die Anwendung von Injektionspräparaten, die Natriumbisulfit (besonders in Verbindung mit Heparin) enthalten.
Arzneimittel und Substanzen, die zu einer Absorptionsabschwächung führen können:
Antikonvulsiva
Bisulfit-Verbindungen
Haloperidol
Heroin
Metamizol
MethadonMorphin
Nitrofurantoin
Opiumalkaloide
Pethidin
Phenobarbital
Phenylbutazon
Arzneimittel und Substanzen, die zu einer Absorptionsverstärkung führen können:
Cyclopropan
Probenecid
Rifamycin
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Daten über eine begrenzte Anzahl (242) von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Indocyaningrün auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Es liegen keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität, Teratogenität oder Kanzerogenität vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wiederholte Anwendungen an einem Tag sind zu vermeiden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Indocyaningrün in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Indocyaningrün nur mit Vorsicht bei Stillenden angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fertilität vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenBei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Anaphylaktische Reaktionen oder Urticaria wurden bei Patienten mit und ohne allergische Vorgeschichte auf Jodide beobachtet.
In sehr seltenen Fällen (< 1/10.000) wurde ein Koronarspasmus beschrieben.
Spezialpopulationen
Es ist bekannt, dass in sehr seltenen Fällen (< 1/10.000) nach Injektion von indocyaningrünhaltigen Zubereitungen Übelkeit und anaphylaktoide oder anaphylaktische Wirkungen auftreten können. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz scheint die Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen erhöht zu sein. Folgende Symptome können dabei auftreten: Unruhe, Wärmegefühl, Übelkeit, Juckreiz, Urtikaria, Gesichtsödem, Tachykardie, Flush, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Laryngospasmus, Herz – Kreislaufstillstand, Tod. In Zusammen mit der anaphylaktischen Reaktion kann eine Hypereosinophilie auftreten (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V04CX01
Wirkungsmechanismus
Indocyaningrün hat bei intravenöser Verabreichung keine pharmakologische Wirkung.
Pharmakodynamik
Der in Verdye enthaltene Wirkstoff ist Indocyaningrün.
Die Molekülformel lautet C43H47N2NaO6S2. Das Molekulargewicht beträgt 774,96 Dalton.
Indocyaningrün hat in Blut und Blutplasma ein scharf definiertes Absorptionsmaximum im nahen Infrarotbereich bei 800 nm. Dies ist der identische Wellenlängenbereich, wo oxygeniertes Hämoglobin die gleiche optische Dichte aufweist wie reduziertes Hämoglobin. Daher kann die Indocyaningrün-Konzentration mittels ihrer optischen Dichte bei 800 nm im Blut, Plasma oder Serum unabhängig von der Sauerstoffsättigung des Blutes gemessen werden.
Indocyaningrün ermöglicht die Messung von Indikator-Dilutions-Kurven für diagnostische und wissenschaftliche Fragestellungen.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Verdye ist ausschliesslich für die intravenöse Verabreichung vorgesehen. Indocyaningrün wird bei oraler oder topischer Anwendung nicht absorbiert.
Distribution
Nach intravenöser Injektion unterliegt Indocyaningrün keinem signifikanten extrahepatischen oder enterohepatischen Kreislauf; die gleichzeitige Bestimmung in arteriellem und venösem Blut zeigte eine vernachlässigbare Aufnahme des Farbstoffes in die Niere, das periphere Gewebe oder die Lunge. Bei gesunden Probanden kann Indocyaningrün weder im Urin noch in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden. Indocyaningrün ist nicht plazentagängig. Das Verteilungsvolumen entspricht dem Blutvolumen. Nach oraler oder rektaler Verabreichung wird Indocyaningrün nicht im Magen-Darm-Trakt resorbiert.
Nach intravenöser Injektion bindet Indocyaningrün schnell an die Plasmaproteine, von denen beta-Apolipoprotein B der bevorzugte Träger (95%) ist.
Metabolismus
Indocyaningrün wird nicht metabolisiert.
Elimination
Die Elimination des Farbstoffes aus dem Blut erfolgt biphasisch mit einer initialen Eliminationshalbwertszeit t1/2 von 3-4 min und einer zweiten dosisabhängigen t1/2 von ca. 60-80 Minuten.
Indocyaningrün wird aus dem Plasma nahezu ausschliesslich durch die Leberparenchymzellen aufgenommen mit einer maximalen Aufnahmerate (Transportmaximum: Tm von ca. 0,1 mg/Minute/kg) und ausschliesslich über die Galle unmetabolisiert und unkonjugiert ausgeschieden. Das Konzentrationsmaximum in der Galle wird - je nach injizierter Menge - nach ca. ½ - 2 Stunden erreicht.
Nach biliärer Obstruktion erscheint Indocyaningrün in der Leberlymphe, unabhängig von der Galle, woraus geschlossen werden kann, dass die Gallengangsmucosa ausreichend intakt ist, um eine Diffusion des Indocyaningrüns zu verhindern und dennoch eine Diffusion von Bilirubin zu ermöglichen.
Da Indocyaningrün im Darm nicht rückresorbiert wird, kommt es zu keinem enterohepatischen Kreislauf.
Präklinische DatenAkute Toxizität
Die LD50 betrug nach einmaliger intravenöser Gabe bei Ratten 87 mg/kg, bei Mäusen 60 mg/kg und bei Kaninchen zwischen 50 mg/kg und 80 mg/kg. Gelöst in Wasser für Injektionszwecke und intraperitonealer Verabreichung an Mäuse betrug die LD50 650 mg/kg Körpergewicht. Es wurden keine makroskopischen oder histopathologischen Veränderungen festgestellt.
Gentoxizität
Indocyaningrün war in den durchgeführten Mutagenitätstests (Ames-Test, in vitro Genmutationstest (Thymidine Kinase Locus/TK+/-), Mäuselymphomzellen L5178Y (Maus Lymphoma TK Test), in vitro Chromosomenaberrationstest an chinesischen Hamsterzellen V79) nicht mutagen.
Es sind keine Reproduktions-, Teratogenitäts- oder Kanzerogenitätsuntersuchungen an Tieren verfügbar.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit salzhaltigen Lösungen (Kochsalz, Ringerlösung, usw.) verdünnt werden, da es sonst zu Ausfällungen des Farbstoffes kommen kann.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der Jodidgehalt von Verdye kann zu Störungen von Schilddrüsenfunktionstests führen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte Injektionslösung sollte vor Licht geschützt werden.
Sie enthält kein Konservierungsmittel und ist aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Verdye sollte unmittelbar vor der Anwendung rekonstituiert werden.
Dieses Arzneimittel wird rekonstituiert durch Zugabe von 5 ml Wasser für Injektionszwecke zu einer Durchstechflasche von 25 mg Inhalt, wodurch man eine dunkelgrüne Injektionslösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml (0,5% m/V) erhält.
Wenn eine Inkompatibilität in Form einer unklaren Lösung beobachtet wird, ist die rekonstituierte Lösung zu verwerfen.
Die rekonstituierte Lösung sollte einer visuellen Kontrolle unterzogen werden. Nur klare Lösungen, die frei von sichtbaren Partikeln sind, verwenden.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Zulassungsnummer68489 (Swissmedic)
PackungenPackung zu 5 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung [A].
ZulassungsinhaberinMediconsult AG, 9325 Roggwil TG
Stand der InformationAusländisches Vergleichsarzneimittel: Oktober 2022
Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: Dezember 2022
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