Präklinische Daten

Mit Relugolix wurden keine präklinischen Studien in Kombination mit Estradiol und NETA durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
Relugolix
Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.
Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenblasen in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann.
Laktation
Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werte abfielen. Der Grossteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.
Estradiol
Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet.
Norethisteronacetat
Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
Norethisteron führte, wie andere Gestagene, bei Ratten und Affen zu einer Virilisierung weiblicher Feten. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effekt beobachtet.