Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG11
Wirkungsmechanismus
Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper, der mit hoher Spezifität und Affinität an die Untereinheit 1 des Typ-I-Interferon-Rezeptors (IFNAR1) bindet. Diese Bindung hemmt die Typ-I-IFN-Signalgebung und blockiert dadurch die biologische Aktivität von Typ-I-IFN. Anifrolumab induziert ausserdem die Internalisierung von IFNAR1 und reduziert dadurch die Konzentrationen von IFNAR1 an der Zelloberfläche, die für die Rezeptorbildung verfügbar sind. Die Blockade der rezeptorvermittelten Typ-I-IFN-Signalgebung hemmt die IFN-reaktive Genexpression sowie die nachgeschalteten inflammatorischen und immunologischen Prozesse. Typ-I-IFN können bei der Pathogenese von SLE eine Rolle spielen. Die meisten erwachsenen Patienten mit SLE (ca. 60–80 %) exprimieren erhöhte Mengen von Typ-I-IFN-induzierbaren Genen, die mit einer erhöhten Krankheitsaktivität und Schwere assoziiert sind.
Pharmakodynamik
Bei erwachsenen Patienten mit SLE zeigte die Verabreichung von Anifrolumab in Dosen ≥300 mg als i. v. Infusion alle 4 Wochen eine einheitliche Neutralisation (≥80 %) einer pharmakodynamischen (PD) 21 Gen-Typ-I-Interferon-Signatur im Blut. Diese Suppression trat bereits 4 Wochen nach der Behandlung auf und wurde über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum entweder aufrechterhalten oder noch weiter verstärkt. Anifrolumab 150 mg i. v. zeigte zu frühen Zeitpunkten eine < 20 %ige Suppression der Gensignatur, die bis zum Ende des Behandlungszeitraums ein Maximum von < 60 % erreichte. Die klinische Relevanz der Neutralisierung der Typ-I-IFN-Gensignatur ist jedoch unklar.
Nach Absetzen von Anifrolumab am Ende der 52-wöchigen Behandlungsphase in den klinischen SLE-Studien kehrte die PD-Signatur von Typ-I-IFN in Blutproben innerhalb von 8 bis 12 Wochen zu den Ausgangswerten zurück.
In den Phase-III-Studien bei SLE-Patienten, die am Studienbeginn positiv für Anti-dsDNA-Antikörper waren, führte die Behandlung mit Anifrolumab 300 mg im Laufe der Zeit zur numerischen Reduktion der Anti-dsDNA-Antikörper (mediane Veränderung nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert:
-14,82 U/ml unter Anifrolumab vs. -5,37 U/ml unter Placebo). Nach 52 Wochen waren 7,8 % der Patienten, die mit Anifrolumab behandelt wurden, und 5,8 % der Patienten unter Placebo, zu anti-dsDNA-negativ konvertiert.
Bei Patienten mit niedrigen Ausgangs-Komplementwerten (C3 und C4) führte die Behandlung mit Anifrolumab 300 mg zu höheren numerischen Komplementanstiegen über die 52-wöchige Behandlungsphase.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saphnelo wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien mit 52-wöchiger Behandlungsphase (Studie 2 [TULIP 1] und Studie 3 [TULIP 2]) sowie einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II Studie (Studie 1 [MUSE]) beurteilt. Die Patienten hatten eine SLE-Diagnose gemäss den Klassifikationskriterien (1997) des American College of Rheumatology.
Alle Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an mittelschwerer bis schwerer Erkrankung mit einem SLEDAI-2K-(SLE Disease Activity Index 2000-)Score ≥6 Punkte, einer Organbeteiligung gemäss British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)-Index und einem PGA-(Physician's Global Assessment) Score ≥1, obwohl sie die SLE-Standardtherapie erhielten, bestehend aus oralen Kortikosteroiden (OCS), Antimalariamitteln oder Immunsuppressiva oder einer beliebigen Kombination dieser Präparate. Die Patienten erhielten während der klinischen Studien weiterhin ihre bisherige SLE-Therapie in stabilen Dosen, mit Ausnahme von OCS (Prednison oder entsprechendes Präparat), deren Ausschleichen ein Bestandteil des Prüfplans war. Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis und Patienten mit schwerem aktiven Lupus des Zentralnervensystems wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die Anwendung anderer Biologika und von Cyclophosphamid war in den klinischen Studien nicht erlaubt; Patienten, die mit anderen biologischen Therapien behandelt wurden, mussten vor Aufnahme in die Studien eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten durchlaufen. Alle drei Studien wurden in Nordamerika, Europa, Südamerika und Asien durchgeführt. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen eine i. v. Infusion von Anifrolumab oder Placebo.
Die Wirksamkeit von Saphnelo wurde aufgrund des klinischen Ansprechens basierend auf den zusammengesetzten Endpunkten, dem British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) und dem SLE Responder Index (SRI-4), gezeigt.
Das SRI-4-Ansprechen, primärer Endpunkt in Studie 2, war definiert als Erfüllung jedes der folgenden Kriterien nach 52 Wochen verglichen mit den Ausgangswerten:
·Reduktion des Baseline-SLEDAI-2K-Scores um ≥4 Punkte
·Keine neue Organsystembeteiligung, definiert als 1 oder mehr BILAG-A- oder 2 oder mehr BILAG-B-Items gegenüber der Baseline
·Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität des Patienten gegenüber der Baseline, definiert als Anstieg von ≥0,30 Punkten auf einer visuellen 3-Punkte-Analogskala (VAS) der PGA
·Kein Absetzen der Behandlung
·Keine Anwendung der eingeschränkten Medikation über die im Prüfplan erlaubten Schwellenwerte hinaus
Das BICLA-Ansprechen nach 52 Wochen, primärer Endpunkt in Studie 3, war definiert als Verbesserung in allen Organdomänen mit mittelschwerer oder schwerer Krankheitsaktivität zur Baseline:
·Reduktion aller Baseline-BILAG-A zu B/C/D und Baseline-BILAG-B zu C/D, und keine BILAG-Verschlechterung in anderen Organsystemen, definiert als ≥1 neuer BILAG-A oder ≥2 neue BILAG-B
·Keine Verschlechterung des SLEDAI-2K vs. Baseline, definiert als Anstieg von >0 Punkten vs. Baseline
·Keine Verschlechterung der Lupus-Krankheitsaktivität vs. Baseline, definiert als Anstieg von ≥0,30 Punkten auf einer 3-Punkte-PGA-VAS
·Kein Absetzen der Behandlung
·Keine Anwendung der eingeschränkten Medikation über die im Prüfplan erlaubten Schwellenwerte hinaus.
In Studie 1 wurden 305 Patienten in einem 1: 1: 1-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 300 mg oder 1000 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war eine kombinierte Bewertung des SLE Responder Index (SRI-4, ein kombinierter Endpunkt) und der anhaltenden Reduktion von OCS (< 10 mg/Tag und ≤ OCS-Dosis in Woche 1, über 12 Wochen anhaltend) nach 24 Wochen. Von den mit Anifrolumab 300 mg behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil ein SRI-4-Ansprechen und eine anhaltende OCS-Reduktion (Anifrolumab zu Placebo 34,3 % vs. 17,6 %). Die vorgegebene Analyse der mittels BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) gemessenen Krankheitsaktivität nach 52 Wochen betrug 53,5 % für Anifrolumab und 25,1 % für Placebo.
Studie 2 und 3 hatten ein ähnliches Design. In Studie 2 wurden 457 Patienten in einem 1: 2: 2-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 150 mg oder 300 mg oder Placebo. In Studie 3 wurden 362 Patienten in einem 1: 1-Verhältnis randomisiert und erhielten Anifrolumab 300 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Krankheitsaktivität nach 52 Wochen, gemessen mittels SRI-4 (Studie 2) bzw. BICLA (Studie 3) (Definition siehe oben). Relevanter gemeinsamer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die Aufrechterhaltung der OCS-Reduktion. Beide Studien beurteilten die Wirksamkeit von Anifrolumab 300 mg versus Placebo.
Die demografischen Patientendaten waren in beiden Studien allgemein vergleichbar: 92 % bzw. 93 % waren weiblich, 71 % bzw. 60 % waren von weisser Hautfarbe, 14 % bzw. 12 % waren schwarz/afroamerikanisch und 5 % bzw. 17 % waren asiatisch. In beiden Studien hatten 72 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K-Score ≥10). In den Studien 2 und 3 hatten 48 % bzw. 49 % der Patienten eine schwere Erkrankung (BILAG-A) in mindestens 1 Organsystem und 46 % bzw. 47 % eine mittelschwere Erkrankung (BILAG-B) in mindestens 2 Organsystemen. Die am häufigsten betroffenen Organsysteme (BILAG-A oder -B zur Baseline) waren das mukokutane System (Studie 2: 87 %, Studie 3: 85 %) und das muskuloskelettale System (Studie 2: 89 %, Studie 3: 88 %); 7,4 % bzw. 8,8 % der Patienten hatten kardiorespiratorische und 7,9 % bzw. 7,5 % hatten renale Manifestationen zur Baseline in den Studien 2 und 3.
In den Studien 2 und 3 waren 90 % der Patienten (beide Studien) seropositiv für antinukleäre Antikörper (ANA) und 45 % bzw. 44 % positiv für Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper (Anti-dsDNA-Ak); 34 % bzw. 40 % der Patienten hatten niedriges C3, und 21 % bzw. 26 % hatten niedriges C4.
Die standardtherapeutischen Begleitmedikamente zur Baseline waren orale Kortikosteroide (Studie 2: 83 %, Studie 3: 81 %), Antimalariamittel (Studie 2: 73 %, Studie 3: 70 %) und Immunsuppressiva (Studie 2: 47 %, Studie 3: 48 %; darunter Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat und Mizoribin). Bei den Patienten, die als Standardtherapie OCS (Prednison oder ein entsprechendes Präparat) zur Baseline einnahmen, betrug die mittlere Tagesdosis 12,3 mg in Studie 2 und 10,7 mg in Studie 3. Während der Wochen 8–40 mussten Patienten mit einer Baseline-OCS-Dosis ≥10 mg/Tag ihre OCS-Dosis auf ≤7,5 mg/Tag ausschleichen, ausser wenn ihre Krankheitsaktivität sich verschlechterte.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K-Score zur Baseline < 10 vs. ≥10 Punkte), OCS-Dosis am Tag 1 (< 10 mg/Tag vs. ≥10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Präparat) und Interferon-Gensignatur-Testergebnis (hoch vs. niedrig).
Die Wirksamkeit ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit SLE in Studie 2 und 3

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Arzt); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Alle Patienten erhielten die Standardtherapie.
* Die BICLA und der SRI(4) basieren auf dem kombinierten Estimanden, wobei Behandlungsabbrüche oder die Anwendung eingeschränkter Medikation Teil der Ansprechkriterien sind.
† Patienten, die die Behandlung abbrachen oder eingeschränkte Medikationen über die im Prüfplan erlaubte Schwelle hinaus anwendeten, gelten als Non-Responder.
‡ Subgruppe der Patienten mit Baseline-OCS-Anwendung von ≥10 mg/Tag. Responder waren als Patienten definiert, die eine Reduktion ihrer OCS-Dosis auf ≤7,5 mg/Tag in Woche 40 erzielten und diese bis Woche 52 beibehielten.
a BICLA Studie 2: Nicht formal nach einem zuvor festgelegten Prüfschema getestet; Ergebnisse sind mit Vorsicht und auf Basis einer Post-hoc-Analyse zu interpretieren
b BICLA Studie 3: primärer Endpunkt, statistisch signifikant
c SRI(4) in Studie 2: primärer Endpunkt, statistisch nicht signifikant
d Sowohl in Studie 2 als auch in Studie 3 galten Patienten, die die Behandlung mit dem Prüfpräparat abbrachen oder eingeschränkte Medikationen über die im Prüfplan erlaubte Schwelle hinaus anwendeten, als Non-Responder. Aus Konsistenzgründen stellen die für Studie 2 gezeigten Ergebnisse die Post-hoc-Analyse unter Berücksichtigung der in Studie 3 definierten Schwellenwerte für eingeschränkte Medikation dar.
e Bezüglich des sekundären Endpunkts der Reduktion der OCS-Dosis in Studie 2: Endpunkt nicht formal getestet.
Der Behandlungseffekt von Anifrolumab relativ zum Placebo war in allen Untergruppen (nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsschweregrad [SLEDAI-2K zur Baseline] und Baseline-OCS-Anwendung) einheitlich. Die Ergebnisse für männliche Patienten und Patienten im Alter von über 65 Jahren sollten aufgrund der Fallzahl in den Untergruppen mit Vorsicht interpretiert werden.
Wirkung auf die Begleittherapie mit Kortikosteroiden: In Studie 3 zeigte Anifrolumab bei den 47 % der Patienten mit Baseline-OCS-Anwendung von ≥10 mg/Tag eine statistisch signifikante Reduktion der OCS-Anwendung auf ≤7,5 mg/Tag nach 40 Wochen, die bis Woche 52 anhielt (p-Wert = 0,0135); 51,5 % der Patienten in der Anifrolumab-Gruppe versus 30,2 % in der Placebogruppe erreichten dieses Niveau der Steroidreduktion (Unterschied 21,2 % [95 %-KI 6,8–35,7]).
Langzeit-Extension
In einer 3-jährigen, randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie, welche Patienten aus Studie 2 und 3 einschloss, zeigte sich ein anhaltender Behandlungseffekt in Bezug auf den SLEDAI-2K Score und die Reduktion der OCS-Anwendung.