Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Belzutifan war bei gesunden Personen ähnlich wie bei Patienten mit soliden Tumoren wie einem fortgeschrittenem RCC. In einer Analyse anhand eines populationspharmakokinetischen Modells werden für das geometrische Mittel im Steady-State (GCV%) der Cmax und der AUC0-24h bei 120 mg einmal täglich bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC 1,4 μg/ml (39,8%) bzw. 16,7 µg•h/ml (52,3%) prognostiziert. Der Steady-State wird innerhalb von ca. 3 Tagen einer einmal täglichen Behandlung mit Belzutifan erreicht.
Absorption
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 120 mg Belzutifan wurden die Plasma-Spitzenkonzentrationen von Belzutifan 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht (mediane Tmax).
Einfluss von Nahrung
Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration von Belzutifan um ca. 2 Stunden, ohne dass ein Effekt auf die Exposition (AUC) zu beobachten war. Nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurde ein mässiger Rückgang der Cmax um 35% festgestellt, der jedoch nicht klinisch bedeutsam war. Belzutifan kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Belzutifan im Steady-State nach einer oralen Dosis liegt bei 130 l. Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45%. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.
Metabolismus
Die wesentlichen Stoffwechselwege von Belzutifan sind die UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung und die CYP2C19-vermittelte Oxidation. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Elimination
Die mittlere scheinbare Clearance von Belzutifan beträgt 7,3 l/h, die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 14 h.
Linearität/Nichtlinearität
Die Plasma-Cmax und AUC stiegen nach Dosen bis zur empfohlenen Dosis Belzutifan proportional zur Dosis an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (gemäss NCI-Index) keinen relevanten Anstieg der Exposition (AUC). Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein relevanter Anstieg der Exposition (AUC) beobachtet. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der eGFR) nicht als signifikante Kovariate identifiziert. Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Einfluss von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht
Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender Enzyme sind Unterschiede in der Exposition bei Personen unterschiedlicher ethnischer Abstammung möglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Genetische Polymorphismen
Kombinierte UGT2B17- und CYP2C19-Langsam-Metabolisierer
Patienten, die sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, weisen höhere Belzutifan-Expositionen auf, was Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Wirkungen von Belzutifan steigern kann und engmaschig überwacht werden sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).