Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe
Es wurden keine formellen Studien zur akuten Toxizität durchgeführt. Die Toxizität nach einer Einzeldosis wurde jedoch in Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben bei Ratten (von 2 bis 200 mg/kg/Tag) und Hunden (von 1 bis 30 mg/kg/Tag) beurteilt. In diesen Studien wurden keine akuten Toxizitäten festgestellt.
Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurden bei Ratten und Hunden über bis zu 3 Monate durchgeführt. Bei Ratten und Hunden wurden reversible Abnahmen der Erythrozytenparameter bei Expositionen beobachtet, die unter der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich lagen. Belzutifan verursachte bei Ratten irreversible Hodenatrophie /-degeneration und Oligospermie bei Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich lagen. Bei Hunden wurde bis zu einer ähnlichen Exposition wie der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich keine testikuläre Toxizität beobachtet.
Genotoxizität
Belzutifan erwies sich in vitro in bakteriellen Mutagenese- und Mikrokern-Assays sowie in vivo im Mikrokern-Assay an Ratten als nicht genotoxisch.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität von Belzutifan sind nicht abgeschlossen.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Belzutifan durchgeführt. In der 3-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde eine irreversible Hodenatrophie /-degeneration bei niedrigeren Expositionen als derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg beobachtet. Weder bei der Ratte noch beim Hund wurden in 3-monatigen Toxizitätsstudien Auffälligkeiten an den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt.
Entwicklung
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte die Anwendung von Belzutifan während der Organogenese zu einer embryofetalen Letalität von bis zu 100%, einem reduzierten Fetalgewicht sowie fetalen Skelettanomalien bei ähnlichen oder niedrigeren Expositionen als derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 120 mg. Angesichts der beobachteten embryofetalen Letalität bei mit Belzutifan behandelten Ratten wurde keine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.