Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01GB01
Wirkungsmechanismus
Tobramycin ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Proteinsynthese und führt damit zu einer veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und letztendlich zum Zelltod. In Konzentrationen, die den Hemmkonzentrationen entsprechen bzw. etwas höher liegen, wirkt es bakterizid.
Grenzwerte
Die für die parenterale Anwendung von Tobramycin etablierten Empfindlichkeitsschwellenwerte sind für die inhalative Anwendung des Arzneimittels ungeeignet. Sputum von Patienten mit cystischer Fibrose übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität inhalativer Aminoglykoside aus. Daher müssen die Sputumkonzentrationen von Tobramycin nach Inhalation um das 10-25fache über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für P. aeruginosa liegen, um das Wachstum zu unterdrücken und um eine bakterizide Aktivität aufrechtzuerhalten. In kontrollierten klinischen Studien erreichten 97% der Patienten, die Tobramycin Vernebler-Lösung erhielten, Sputumkonzentrationen, die das 10fache der höchsten MHK für aus dem Patienten kultivierten P. aeruginosa betrugen, und 95% der Patienten erreichten das 25fache der höchsten MHK.
Empfindlichkeit
Da es keine herkömmlichen Empfindlichkeitsschwellenwerte für die inhalative Anwendung gibt, muss die Einteilung von Organismen als empfindlich oder unempfindlich gegenüber inhalativem Tobramycin mit Vorsicht erfolgen.
In klinischen Studien mit inhalativer Tobramycin-Lösung (TOBI) zeigten die meisten Patienten mit P. aeruginosa Isolaten mit Tobramycin MHK <128 µg/ml zu Studienbeginn eine verbesserte Lungenfunktion nach der Behandlung mit TOBI. Patienten mit einem P. aeruginosa-Isolat mit MHK ³128 µg/ml bei Studienbeginn zeigen seltener ein klinisches Ansprechen. Allerdings zeigten sieben der 13 Patienten (54%) in den Placebo-kontrollierten Studien, bei denen Isolate mit MHK von ³128 µg/ml festgestellt wurden, unter der Anwendung von TOBI eine Verbesserung der Lungenfunktion.
Aufgrund der in-vitro-Daten und/oder Erfahrungen aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Organismen, die bei cystischer Fibrose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Vantobra Therapie wie folgt ansprechen:

Die Behandlung mit der 28-Behandlungstage- und 28-Tage-Behandlungspause-Therapie in klinischen Studien zeigte einen geringen aber deutlichen Anstieg der minimalen Hemmkonzentration von Tobramycin, Amikacin und Gentamicin bei den getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Jede zusätzliche 6-monatige Behandlungsphase führte zu einer inkrementellen Erhöhung in ähnlicher Grössenordnung wie bei 6-monatiger Behandlung in den kontrollierten Studien. Der am weitesten verbreitete Aminoglykosid-Resistenzmechanismus, der in Isolaten aus chronisch mit P. aeruginosa infizierten Patienten mit cystischer Fibrose beobachtet wird, ist Impermeabilität, die durch eine allgemeine Unempfindlichkeit gegen alle Aminoglykoside gekennzeichnet ist. Die aus Patienten mit cystischer Fibrose isolierten P. aeruginosa weisen auch eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Erreger wieder empfindlicher werden, wenn das Antibiotikum nicht mehr vorhanden ist.
Weitere Angaben
Es gibt keine Hinweise, dass Patienten, die bis zu 18 Monate mit Tobramycin-Verneblerlösung behandelt wurden, ein höheres Risiko haben, sich mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans anzustecken, als dies bei unbehandelten Patienten erwartet werden würde. Aspergillus-Arten liessen sich häufiger aus dem Sputum der behandelten Patienten isolieren; klinische Erkrankungen wie allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) wurden jedoch selten und mit ähnlicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.
Aerosol-Eigenschaften
Tabelle 2: Vergleichende Leistungsdaten aus den Chargen für die klinischen Tests und den Referenzchargen: Vantobra/Tolero Vernebler1 und TOBI/PARI LC PLUS2.

*Ergebnisse aus Atemzugsimulation und Impaktormessungen
1 angeschlossen an einen eBase Controller oder eFlowrapid Controller
2 angeschlossen an einen PARI Boy SX Kompressor
Die Abgaberate von Vantobra mit dem Tolero Vernebler ist im Gegensatz zum PARI LC PLUS Vernebler unabhängig vom Atemmuster, d. h. bei Erwachsenen oder Kindern gleich.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die vorliegenden Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie über einen Behandlungszyklus zeigen, dass die Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert während der 28-tägigen Behandlungspause erhalten blieb.
In der Studie 12012.101 verbesserte sich bei der Lungenfunktion die FEV1% im ersten Behandlungszyklus gegenüber dem Ausgangswert unter Vantobra um 8,2 ± 9,4% und unter der Referenz-Therapie um 4,8 ± 9,6%, wodurch die Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Wirksamkeit (p = 0,0005) nachgewiesen wurde. Die Verringerung der KBE als Indikator für eine Unterdrückung von P. aeruginosa war bei Vantobra und dem Referenzprodukt vergleichbar.