Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FY02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Kombinationen von monoklonalen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten.
Wirkungsmechanismus
Opdualag ist eine Fixdosis-Kombination aus Nivolumab (Anti-PD-1) und Relatlimab (Anti-LAG-3).
LAG-3 ist ein T-Zell-Rezeptor, der an seine Liganden, wie den Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II, bindet und einen hemmenden Immunsignalweg reguliert, der die T-Zell-Proliferation, die Effektor-Funktion, die Zytokin-Produktion und die Entwicklung von Gedächtnis-T-Zellen hemmt. Relatlimab ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den LAG-3-Rezeptor bindet und die durch LAG-3 vermittelte Hemmung der Immunantwort aufhebt, indem er seine Interaktion mit Liganden blockiert. Relatlimab zeigt in vitro eine funktionelle Aktivität bei der Wiederherstellung der Effektor-Funktion erschöpfter T-Zellen, der Förderung der Zytokin-Signalisierung und letztlich einer Anti-Tumor-Antwort.
Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellen befindet, hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokin-Produktion. Eine Hochregulierung der PD-1-Liganden tritt bei einigen Tumoren auf, und die Signalübertragung über diesen Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Nivolumab ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor bindet und dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert, wodurch die durch den PD-1-Signalweg vermittelte Hemmung der Immunantwort, einschließlich der Anti-Tumor-Immunantwort, aufgehoben wird. In syngenen Mäusetumormodellen führte die Blockierung der PD-1-Aktivität zu einem verringerten Tumorwachstum.
LAG-3 und PD-1, zwei eigenständige inhibitorische Immun-Checkpoint-Signalwege, wirken synergistisch auf Effektor-T-Zellen, was zur Entwicklung einer T-Zell-Erschöpfung und beeinträchtigten zytotoxischen Funktion führt. Die kombinierte Hemmung durch Relatlimab (Anti-LAG-3) und Nivolumab (Anti-PD-1) ermöglicht eine T-Zell-Aktivierung und stellt die Effektor-Funktion der T-Zellen wieder her. Die Wirkung der kombinierten Hemmung übersteigt dabei die Wirkung jedes einzelnen Antikörpers allein. In syngenen Tumormodellen der Maus potenziert die LAG-3-Blockade die Anti-Tumor-Aktivität der PD-1-Blockade, hemmt das Tumorwachstum und fördert die Tumorregression.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Veränderungen von Interferon γ (IFNγ)
In der Studie CA224047 stieg der IFNγ-Spiegel im Blut nach der Verabreichung von Relatlimab in Kombination mit Nivolumab oder Nivolumab allein an. Der Anstieg des IFNγ-Spiegels war im Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Arm größer (medianer Anstieg von 105,6% und 108,0% im Talspiegel nach der ersten bzw. zweiten Dosis) als im Nivolumab-Arm (medianer Anstieg von 56,3% und 50,7% im Talspiegel nach der ersten bzw. zweiten Dosis). Diese Daten sprechen für eine erhöhte T-Zell-Aktivierung und IFNγ-Produktion durch Nivolumab in Kombination mit Relatlimab.
Klinische Wirksamkeit
In diesem Abschnitt werden die klinischen Erfahrungen mit Opdualag, Fixdosis-Kombination aus Nivolumab und Relatlimab, bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom vorgestellt.
Randomisierte Phase-2/3-Studie von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab vs. Nivolumab (CA224047)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab zur Behandlung von zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom wurde in einer randomisierten, doppelt verblindeten Phase-2/3-Studie untersucht (CA224047). In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 und einem histologisch bestätigten Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder im Stadium IV gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC) Version 8 aufgenommen. Die Patienten durften eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Melanomtherapie erhalten haben (Anti-PD-1-, Anti-CTLA-4- oder BRAF-MEK-Therapie war erlaubt, solange zwischen der letzten Dosis der Therapie und dem Datum des Rezidivs mindestens 6 Monate lagen; eine Interferontherapie war erlaubt, solange die letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung lag). Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit mässig- oder hochdosierten Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erfordern, Aderhautmelanom und Patienten mit aktiven oder unbehandelten Hirn- oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt 714 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Relatlimab (n = 355) oder Nivolumab (n = 359). Die Patienten im Kombinationsarm erhielten 480 mg Nivolumab/160 mg Relatlimab über 60 Minuten alle 4 Wochen. Die Patienten im Nivolumab-Arm erhielten 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumor-PD-L1 (≥1% vs. < 1%) unter Verwendung des PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-Tests und der LAG-3-Expression (≥1% vs. < 1%), die mit einem analytisch validierten LAG-3 IHC-Assay bestimmt wurde, dem BRAF V600-Mutationsstatus und dem M-Stadium gemäß dem AJCC Version 8 Staging-System (M0/M1any[0] vs. M1any[1]). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt. Tumorbeurteilungen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden 12 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt und alle 8 Wochen bis zu 52 Wochen fortgesetzt, danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Abbruch der Behandlung, je nachdem, was später eintrat. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Zielpopulation (ITT), das durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) bestimmt wurde. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der ITT Population.
Die Ausgangscharakteristika in der ITT Population waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 20-94), 58% waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status zu Beginn der Studie war 0 (67%) oder 1 (33%). Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung im AJCC-Stadium IV (92%); 38,9% hatten M1c, 2,4% M1d, 36% hatten bei Studienbeginn einen LDH-Ausgangswert größer als ULN. 39% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom, 75% hatten LAG-3 ≥1% und 41% der Patienten hatten PD-L1 ≥1% Tumorzellmembran-Expression. Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten auf die beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die Ausgangscharakteristika von Patienten mit einer PD L1-Expression < 1% waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
Die mediane Dauer der Behandlung bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug 5,6 Monate (Bereich: 0-31,5 Monate) und 4,9 Monate (Bereich: 0-32,2 Monate) bei Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte eine explorative Analyse in Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression von < 1% und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,78 Monaten (Bereich: 0,03-33,05 Monate) eine Verbesserung des PFS mit einem medianen PFS von 6,37 Monaten (95% KI: 4,60; 11,83) in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe (n = 209) im Vergleich zu 2,92 Monaten (95% KI: 2,79; 4,50) in der Nivolumab-Gruppe (n = 212) (Hazard Ratio (HR) = 0,66; 95% KI: 0,51; 0,84). PFS-Ereignisse wurden bei 112 Patienten (53,6%) der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und bei 144 Patienten (67,9%) der Nivolumab-Gruppe beobachtet. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 52,2% (95% KI: 44,6; 59,2) in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und 34,8% (95% KI: 28,0; 41,6) in der Nivolumab-Gruppe. Die PFS-Raten nach 12 Monaten betrugen 42,3% (95% KI: 34,8; 49,6) in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und 25,3% (95% KI: 19,0; 32,1) in der Nivolumab-Gruppe.
Bei einer explorativen Analyse zum sekundären Wirksamkeitsendpunkt mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,78 Monaten (Bereich: 0,26-40,64 Monate) in Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1% wurde das mediane OS in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe nicht erreicht (NR; 95% KI: 27,4; NR) im Vergleich zu 27,0 Monaten (95% KI: 17,1; NR) in der Nivolumab-Gruppe (HR = 0,78; 95% KI: 0,59; 1,04). OS-Ereignisse wurden bei 98 Patienten (42,6%) der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und bei 104 Patienten (49,1%) der Nivolumab-Gruppe beobachtet. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73,9% (95% KI: 67,4; 79,4) in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und 67,4% (95% KI: 60,6; 73,3) in der Nivolumab-Gruppe. Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 59,6% (95% KI: 52,2; 66,2) in der Nivolumab in Kombination mit Relatlimab-Gruppe und 53,1% (95% KI: 45,8; 59,9) in der Nivolumab-Gruppe.