Präklinische Daten

Genotoxizität / Kanzerogenität
Weder mit Nivolumab noch Relatlimab wurden Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um Antikörper handelt, wird keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.
Reproduktionstoxitität
Es wurden keine speziellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab durchgeführt.
Relatlimab
Es liegen keine tierexperimentellen Daten zur Wirkung von Relatlimab auf Trächtigkeit und Fortpflanzung vor. Allerdings wurden die Auswirkungen von murinen Anti-LAG 3-Antikörpern in Mäusen unter Verwendung von syngenen und allogenen Zuchtmodellen untersucht. Anti-LAG-3-Antikörper waren gut verträglich, wenn sie ab dem 6. Trächtigkeitstag verabreicht wurden. Weder bei syngenen noch bei allogenen Züchtungen traten mütterliche oder entwicklungsbezogene Effekte auf. Die Auswirkungen von Relatlimab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden nicht untersucht. Jedoch kann die Blockade von LAG-3 mit Relatlimab, basierend auf dem Wirkmechanismus, einen ähnlichen negativen Effekt auf die Schwangerschaft haben wie Nivolumab. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Relatlimab durchgeführt.
Nivolumab
Die Blockade des PD-1/PD-L1-Signalwegs hat in Mausmodellen zur Schwangerschaft gezeigt, dass sie die Toleranz gegenüber dem Fetus stört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Auswirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen untersucht, die vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt, zweimal wöchentlich Nivolumab erhielten. Dabei waren die Expositionslevel entweder 8- oder 35-mal höher als jene, die bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf der AUC) beobachtet wurden. Es gab einen dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Sterblichkeit ab dem dritten Trimenon.
Die verbleibenden Nachkommen der mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zum planmässigen Abbruch, ohne behandlungsbedingte klinische Symptome, Veränderungen der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinisch-pathologische Parameter während des gesamten 6-monatigen postnatalen Zeitraums waren mit denen der Kontrollgruppe vergleichbar. Aufgrund des Wirkmechanismus kann jedoch die fetale Exposition gegenüber Nivolumab und in ähnlicher Weise auch Relatlimab, das Risiko für die Entwicklung immunbezogener Störungen oder die Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 und PD-1/LAG-3 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet. Fertilitätsstudien wurden mit Nivolumab nicht durchgeführt.