Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab auftreten. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht (für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis) werden, da eine unerwünschte Wirkung von Opdualag jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Opdualag aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Eine immunsuppressive Therapie ohne Kortikosteroide sollte hinzugefügt werden, wenn trotz Kortikosteroid-Anwendung eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt.
Die Behandlung mit Opdualag sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit Opdualag muss bei Wiederauftreten von schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und bei lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Pneumonitis
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich einem Fall mit Todesfolge, wurde unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis, wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Opdualag aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Opdualag muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Kolitis
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome einer Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim und/oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet. Infektiöse und andere Ätiologien für Diarrhö sollten ausgeschlossen werden. Deshalb müssen angemessene Laboruntersuchungen und zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden. Sollte sich der Verdacht auf eine Kortikosteroid-refraktäre immunvermittelte Kolitis bestätigen, dann sollte zusätzlich zur Kortikosteroid-Therapie, eine Therapie mit einem alternativen Immunsuppressivum, oder das Ersetzen der Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte Opdualag aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Opdualag aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids, falls erforderlich, wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. In diesem Fall muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem AST- oder ALT-Anstieg auf mehr als das 5-fache des ULN unabhängig vom Ausgangswert, oder bei einem Gesamt-Bilirubin-Anstieg auf mehr als das 3-fache des ULN, oder bei gleichzeitigem AST- oder ALT -Anstieg auf mehr als das 3-fache des ULN und einem Gesamt-Bilirubin-Anstieg auf mehr als das 2-fache des ULN muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem AST- oder ALT-Anstieg auf mehr als das 3-fache bis zum 5-fachen des ULN, oder bei einem Gesamt-Bilirubin-Anstieg auf mehr als das 1,5-fache bis zum 3-fachen des ULN sollte Opdualag aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids, falls erforderlich, wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Opdualag muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Opdualag muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten, Hypotonie oder unspezifische Symptome auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Opdualag aufgeschoben und, soweit erforderlich, eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Opdualag aufgeschoben und, soweit erforderlich, eine Behandlung mit Thyreostatika eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids, falls erforderlich, wieder aufgenommen werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Opdualag aufgeschoben und, soweit erforderlich, eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids, falls erforderlich, wieder aufgenommen werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Bei symptomatischen Diabetes sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einem lebensbedrohlichen Diabetes muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hautreaktionen
Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Opdualag sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet und könnten möglicherweise mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab auftreten. Wenn Symptome oder Anzeichen auf SJS oder TEN vermutet werden, sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN unter Verwendung von Opdualag bestätigt, so wird empfohlen Opdualag dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Opdualag erwogen wird.
Immunvermittelte Myokarditis
Fälle von Myokarditis wurden unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose von Myokarditis erfordert eine erhöhte Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollten auf potenzielle Myokarditis untersucht werden. Falls ein Verdacht auf eine Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung gemäss aktuellen klinischen Richtlinien veranlasst werden. Wenn die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, sollte Opdualag, wie nachfolgend beschrieben, aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei einer Myokarditis Grad 2 sollte die Behandlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann, nach Ausschleichen des Kortikosteroids, eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Opdualag in Betracht gezogen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Opdualag muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab berichtet: Uveitis, Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Guillain-Barré-Syndrom, Myositis/Rhabdomyolyse, Enzephalitis, hämolytische Anämie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH), Zöliakie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die folgenden zusätzlichen klinisch signifikanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie oder unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit anderen genehmigten Therapeutika berichtet: Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis und Hypoparathyreoidismus.
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Opdualag aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Opdualag nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Opdualag muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Andere wichtige Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, inklusive Klasseneffekte
Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld Abstossungen von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie, Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und mit Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde ein letaler Verlauf berichtet. Bei der Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ist Vorsicht geboten. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab abgebrochen und eine Behandlung der HLH eingeleitet werden.
Fälle schnell einsetzender und schwerwiegender graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde bei Patienten berichtet, welche vor oder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzell-Transplantation (HSCT) mit Nivolumab behandelt wurden. Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kann das Risiko einer schweren GVHD und auf Tod bei Patienten mit vorgängiger HSCT erhöhen, vor allem bei Patienten mit GVHD in der Vorgeschichte. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden.
Infusionsreaktionen
In klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Opdualag-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Opdualag erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
Patienten, welche von der pivotalen Studie zum nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom ausgeschlossen wurden
Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit mässig- oder hochdosierten Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erfordern, sowie aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Da keine Daten vorliegen, sollte Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung mit angewendet werden.