Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei 722 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Studie CA224047 und CA224020) untersucht.
Die Häufigkeiten in der nachfolgenden Tabelle 2 basieren auf berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfarzt. Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 0,03 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,82 Monaten, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Ermüdung (39%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (28%), Hautausschlag (22%), Pruritus (20%), Arthralgie (20%), Übelkeit (19%), Diarrhö (19%), Kopfschmerzen (16%), verminderter Appetit (13%), Husten (13%), Abdominalschmerz (13%), Verstopfung (12%), Hypothyreose (11%) und Pyrexie (11%). Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%) waren Abdominalschmerz, Kolitis, Rückenschmerzen und Dyspnoe. Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5, bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, traten bei 39% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 32% der Patienten die mit Nivolumab behandelt wurden auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die im Datensatz für Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, berichteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

a Häufigkeiten von Laborbegriffen spiegeln den Anteil der Patienten wider, bei denen eine Verschlechterung der Labormesswerte gegenüber dem Ausgangswert auftrat.
b Fall mit tödlichem Verlauf wurde in der klinischen Studie CA224047 berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nivolumab und/oder Relatlimab sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende medizinische Behandlung behoben werden. Die Behandlungsrichtlinien für diese unerwünschten Wirkungen sind in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,0% (22/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,3% (3/722). Letale Ereignisse traten bei 0,3% (2/722) der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20 Wochen (Bereich: 3,6-111,4). Bei 15/22 Patienten (68,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12 Wochen (Bereich: 1,9+-58,3+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Pneumonitis führte bei 1,0% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 59,1% der Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 11,9% (86/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 2,1% (15/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,7 Wochen (Bereich: 0,1-95,6). Bei 71/88 Patienten (83,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,4 Wochen (Bereich: 0,1-103,9+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Kolitis führte bei 1,4% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 34,9% der Patienten mit immunvermittelter Kolitis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 10,5% (76/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 3,3% (24/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,2 Wochen (Bereich: 1,3-112,1). Bei 61/75 Patienten (81,3%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,6-54,0) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Hepatitis führte bei 1,4% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 32,9% der Patienten mit immunvermittelter Hepatitis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,5% (18/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,7% (5/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 16,1 Wochen (Bereich: 1,9-98,1). Bei 14/18 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,4 Wochen (Bereich: 0,9-12,9+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung führte bei 0,6% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 22,2% der Patienten mit immunvermittelter Nephritis oder Nierenfunktionsstörung hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 13,3% (96/722). Es gab keine Fälle von Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3/4. Die Inzidenz von Grad 3/4 Nebenniereninsuffizienz Ereignissen betrug 0,7% (5/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Hypophysitis Ereignissen betrug 0,3% (2/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Diabetes mellitus (inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) Ereignissen betrug 0,4% (3/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13,4 Wochen (Bereich: 1,0-126,1). Bei 22/118 Patienten (18,6%) gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums zwischen 0,1+-138,1+ Wochen vollständig zurück. Immunvermittelte Endokrinopathien führten bei 0,6% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderten bei 11,9% der Patienten mit immunvermittelten Endokrinopathien hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Hautreaktionen
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 34,6% (250/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,8% (6/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,8 Wochen (Bereich: 0,1-97,9). Bei 113/249 Patienten (45,4%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 111,9 Wochen (Bereich: 0,1-160,0+) vollständig zurück. Immunvermittelte Hautreaktionen führten bei 0,4% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderten bei 3,2% der Patienten mit immunvermittelten Hautreaktionen hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Myokarditis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Myokarditis 0,8% (6/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,4% (3/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Wochen (Bereich: 2,1-8,1). Bei 6/6 Patienten (100%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3 Wochen (Bereich: 0,6-14,0) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Myokarditis führte bei 0,8% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 100% der Patienten mit immunvermittelter Myokarditis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Infusionsreaktionen
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen 4,4% (32/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,1% (1/722).
Immunogenität
Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nivolumab oder Relatlimab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In Patienten, der Studien CA224047 und CA224020, welche mit Nivolumab in Kombination behandelt wurden, lag die Inzidenz von behandlungsbedingten Anti-Relatlimab-Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern gegen Relatlimab bei 4,5% (26/577) bzw. 0,2% (1/577) der auswertbaren Patienten für Anti-Medikamenten-Antikörper. Die Inzidenz von behandlungsbedingten Anti-Nivolumab-Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 3,4% (20/588) bzw. 0,3% (2/588) und war damit ähnlich hoch wie die in der Nivolumab-Gruppe beobachtete Inzidenz von 5,9% (16/272) bzw. 0,4% (1/272).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Opdualag bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Von den 355 Patienten, die mit Opdualag behandelt wurden, waren 47% ≥65 Jahre, 29% waren 65 bis 74 Jahre, 17% waren 75 bis 84 Jahre, 19% waren ≥75 Jahre und 2% waren ≥85 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Meldung des Verdachts auf unerwünschten Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.