Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ03
Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül, das aus zwei identischen Pentadecapeptiden besteht, die kovalent an die Enden eines linearen Polyethylenglykol (PEG)-Moleküls gebunden sind. Das Molekulargewicht von Pegcetacoplan beträgt etwa 43,5 Kilodalton (kDa). Die Peptideinheiten binden an Komplement C3 und üben eine breite Hemmung auf die Komplementkaskade aus. Der 40-kDa-PEG-Anteil sorgt für eine bessere Löslichkeit und eine längere Verweildauer im Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.
Wirkungsmechanismus
Pegcetacoplan bindet mit hoher Affinität an das Komplementprotein C3 und sein Aktivierungsfragment C3b und reguliert dadurch die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementaktivierung. Bei PNH wird die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung gefördert, während die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine umfassende Regulierung der Komplementkaskade aus, indem es proximal zur C3b- und MAC-Bildung wirkt und so die Mechanismen kontrolliert, die zu EVH und IVH führen.
Pharmakodynamik
In der Studie APL2 302 stieg die mittlere C3-Konzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von 0,94 g/l bei Studienbeginn auf 3,83 g/l in Woche 16 und blieb bis Woche 48 erhalten. Der prozentuale Anteil der Erythrozyten des PNH-Typs II + III lag zu Studienbeginn bei 66,80 % und stieg bis Woche 16 auf 93,85 % an und blieb bis Woche 48 erhalten. Der mittlere prozentuale Anteil der Erythrozyten des PNH-Typs II + III mit C3-Ablagerungen lag zu Studienbeginn bei 17,73 % und sank in Woche 16 auf 0,20 % und blieb bis Woche 48 erhalten.
Herz-Elektrophysiologie
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um das Potenzial von Pegcetacoplan zur Verzögerung der kardialen Repolarisation zu bestimmen. Pegcetacoplan ist eine PEGylierte Peptidstruktur und zeigte keine Hemmung im humanen Ether-agogo-Gen (hERG)-Ionenkanaltest. Die Analyse der Konzentration-QTc bestätigte keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation (QT-Intervall um die Herzfrequenz korrigiert).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aspaveli bei Patienten mit PNH wurde in einer Phase-3-Studie (APL2-302) untersucht, in der auf eine 16-wöchige offene, randomisierte, mit aktivem Vergleichsmedikament kontrollierte Phase eine 32-wöchige offene Phase (OLP) folgte. An dieser Studie nahmen Patienten mit PNH teil, die mindestens in den vorangegangenen drei Monaten mit einer stabilen Eculizumab-Dosis behandelt worden waren und einen Hb-Wert <10,5 g/dl aufwiesen.
Die Dosis von Aspaveli betrug zweimal wöchentlich 1080 mg. Die in Frage kommenden Patienten nahmen an einer vierwöchigen Vorlaufphase teil, während der sie zusätzlich zu ihrer bestehenden Eculizumab-Dosis zweimal wöchentlich 1080 mg Aspaveli subkutan erhielten. Anschliessend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal wöchentlich 1080 mg Aspaveli oder ihre bestehende Eculizumab-Dosis für die Dauer des 16-wöchigen randomisierten Kontrollzeitraums (RCP). Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (<4; ≥4) und der Thrombozytenzahl beim Screening (<100’000/μl; ≥100’000/μl) stratifiziert. Patienten, die die RCP abschlossen, kamen anschliessend in die OLP, in der alle Patienten Aspaveli für bis zu 32 Wochen erhielten (Patienten, die während der RCP Eculizumab erhalten hatten, kamen zunächst in eine 4-wöchige Vorlaufphase, bevor sie zur Aspaveli-Monotherapie wechselten). Bei Bedarf konnte die Dosis von Aspaveli auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst werden.
Die Patienten wurden gegen Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft, und zwar entweder innerhalb von zwei Jahren vor dem ersten Tag oder innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Aspaveli. Patienten, die nach Tag 1 geimpft wurden, erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. Darüber hinaus wurde eine prophylaktische Antibiotikatherapie nach Ermessen des Prüfarztes in Übereinstimmung mit den lokalen Behandlungsrichtlinien für Patienten mit PNH, die mit einem Komplementärinhibitor behandelt werden, verabreicht. Aspaveli wurde als subkutane Infusion verabreicht; die Infusionszeit betrug etwa 20 bis 40 Minuten.
Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis zur Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert wurde als der Durchschnitt der Messwerte definiert, die vor der Verabreichung der ersten Dosis von Aspaveli aufgezeichnet wurden. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Vermeidung von Transfusionen, definiert als der Anteil der Patienten, die während der RCP keine Transfusion benötigten, sowie die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), des LDH-Spiegels und des FACIT-Fatigue Scale Score vom Ausgangswert bis zur Woche 16. Insgesamt wurden 80 Patienten in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphase wurden alle 80 Patienten randomisiert, 41 für Aspaveli und 39 für Eculizumab. Die demografischen Daten und die Ausgangskrankheitscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossen die 16-wöchige RCP ab und setzten die 32-wöchige offene Behandlungsphase fort. Insgesamt brachen 12 von 80 (15 %) Patienten, die Aspaveli erhielten, wegen unerwünschter Ereignisse ab. Gemäss Prüfplan wurde die Dosis bei 15 Patienten auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst. Bei 12 Patienten wurde der Nutzen beurteilt und bei 8 von 12 Patienten erwies sich die Dosisanpassung als wirksam.
Tabelle 2: Demografische Grunddaten und Merkmale der Patienten in der Studie APL2-302

Aspaveli war Eculizumab in Bezug auf den primären Endpunkt der Hämoglobinveränderung gegenüber dem Ausgangswert überlegen (P<0,0001). Die korrigierte mediane Veränderung des Hb-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 2,4 g/dl in der mit Aspaveli behandelten Gruppe gegenüber -1,5 g/dl in der Eculizumab-Gruppe, was einen korrigierten medianen Anstieg von 3,8 g/dl unter Aspaveli im Vergleich zu Eculizumab in Woche 16 entspricht (Abbildung 1).
Abbildung 1: Korrigierter Mittelwert (± SE) der Veränderung des Hämoglobins (g/dl) von Baseline bis Woche 16

Die Nicht-Unterlegenheit (noninferiority) für die wichtigen sekundären Endpunkte Transfusionsvermeidung und ARC im Vergleich zu den Ausgangswerten wurde nachgewiesen. Bei 85 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe konnten Transfusionen vermieden werden, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
Die Nicht-Unterlegenheit wurde bei der Veränderung der LDH gegenüber dem Ausgangswert nicht nachgewiesen.
Aufgrund des hierarchischen Testablaufs wurde die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert nicht formal getestet.
Die korrigierten Mittelwerte, der Behandlungsunterschied, die Konfidenzintervalle und die statistischen Analysen, die für die wichtigsten sekundären Endpunkte durchgeführt wurden, sind in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte

Die Ergebnisse waren in allen bestätigenden Analysen der primären und wichtigen sekundären Endpunkte konsistent, einschliesslich aller beobachteten Daten, die auch Daten nach der Transfusion enthielten.
Bei den mit Aspaveli behandelten Patienten zeigten die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsanalysen keine nennenswerten Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Rasse oder Alter.
Eine Hämoglobin-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Aspaveli-Gruppe gegenüber 0 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung des ARC wurde bei 78 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe gegenüber 3 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung der LDH wurde bei 71 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe erreicht, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
Insgesamt 77 Patienten nahmen an der 32-wöchigen OLP teil, während der alle Patienten Aspaveli erhielten; die Gesamtexposition betrug bis zu 48 Wochen. Die Ergebnisse in Woche 48 stimmten im Allgemeinen mit denen in Woche 16 überein und belegen eine anhaltende Wirksamkeit.