Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ03
Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül, das aus zwei identischen Pentadecapeptiden besteht, die kovalent an die Enden eines linearen Polyethylenglykol (PEG)-Moleküls gebunden sind. Das Molekulargewicht von Pegcetacoplan beträgt etwa 43,5 Kilodalton (kDa). Die Peptideinheiten binden an Komplement C3 und üben eine breite Hemmung auf die Komplementkaskade aus. Der 40-kDa-PEG-Anteil sorgt für eine bessere Löslichkeit und eine längere Verweildauer im Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.
Wirkungsmechanismus
Pegcetacoplan bindet mit hoher Affinität an das Komplementprotein C3 und sein Aktivierungsfragment C3b und reguliert dadurch die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementaktivierung. Bei PNH wird die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung gefördert, während die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine umfassende Regulierung der Komplementkaskade aus, indem es proximal zur C3b- und MAC-Bildung wirkt und so die Mechanismen kontrolliert, die zu EVH und IVH führen.
Pharmakodynamik
In der Studie APL2 302 stieg die mittlere C3-Konzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von 0,94 g/l bei Studienbeginn auf 3,83 g/l in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 stieg die mittlere C3-Konzentration von einem Ausgangswert von 0,95 g/l auf 3,56 g/l in Woche 26.
In der Studie APL2-302 stieg der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ II + PNH-Typ III Erythrozyten von einem Ausgangswert von 66,80 % auf 93,85 % in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2 308 stieg der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ II + PNH-Typ III Erythrozyten von einem Ausgangswert von 42,4 % auf 90,0 % in Woche 26.In der Studie APL2-302 sank der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem Ausgangswert von 17,73 % auf 0,20 % in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 sank der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II-+PNH-Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem Ausgangswert von 2,85 % auf 0,09 % in Woche 26.
Herz-Elektrophysiologie
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um das Potenzial von Pegcetacoplan zur Verzögerung der kardialen Repolarisation zu bestimmen. Pegcetacoplan ist eine PEGylierte Peptidstruktur und zeigte keine Hemmung im humanen Ether-agogo-Gen (hERG)-Ionenkanaltest. Die Analyse der Konzentration-QTc bestätigte keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation (QT-Intervall um die Herzfrequenz korrigiert).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH wurde in zwei offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studien untersucht: in Studie APL2-302 an Patienten, die bereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren, und in Studie APL2-308 an Patienten, die zuvor mit keinem Komplementinhibitor behandelt wurden. In beiden Studien lag die Dosis von Pegcetacoplan bei zweimal wöchentlich 1080 mg. Bei Bedarf konnte die Dosis von Pegcetacoplan auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst werden.
Studie an erwachsenen Patienten, die bereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren (APL2-302)
Bei der Studie APL2-302 handelte es sich um eine offene, randomisierte Studie mit einem aktiven, Vergleichspräparat-kontrollierten Zeitraum von 16 Wochen, gefolgt von einem 32-wöchigen offenen Zeitraum (OLP). An dieser Studie nahmen Patienten mit PNH teil, die mindestens in den vorangegangenen drei Monaten mit einer stabilen Eculizumab-Dosis behandelt worden waren und einen Hb-Wert <10,5 g/dl aufwiesen.
Die in Frage kommenden Patienten nahmen an einer vierwöchigen Vorlaufphase teil, während der sie zusätzlich zu ihrer bestehenden Eculizumab-Dosis zweimal wöchentlich 1080 mg Pegcetacoplan subkutan erhielten. Anschliessend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal wöchentlich 1080 mg Pegcetacoplan oder ihre bestehende Eculizumab-Dosis für die Dauer des 16-wöchigen randomisierten Kontrollzeitraums (RCP). Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (<4; ≥4) und der Thrombozytenzahl beim Screening (<100’000/μl; ≥100’000/μl) stratifiziert. Patienten, die die RCP abschlossen, kamen anschliessend in die OLP, in der alle Patienten Pegcetacoplan für bis zu 32 Wochen erhielten (Patienten, die während der RCP Eculizumab erhalten hatten, kamen zunächst in eine 4-wöchige Vorlaufphase, bevor sie zur Pegcetacoplan-Monotherapie wechselten).
Die Patienten wurden gegen Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft, und zwar entweder innerhalb von zwei Jahren vor dem ersten Tag oder innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Pegcetacoplan. Patienten, die nach Tag 1 geimpft wurden, erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. Darüber hinaus wurde eine prophylaktische Antibiotikatherapie nach Ermessen des Prüfarztes in Übereinstimmung mit den lokalen Behandlungsrichtlinien für Patienten mit PNH, die mit einem Komplementärinhibitor behandelt werden, verabreicht. Pegcetacoplan wurde als subkutane Infusion verabreicht; die Infusionszeit betrug etwa 20 bis 40 Minuten.
Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis zur Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert wurde als der Durchschnitt der Messwerte definiert, die vor der Verabreichung der ersten Dosis von Pegcetacoplan aufgezeichnet wurden. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Vermeidung von Transfusionen, definiert als der Anteil der Patienten, die während der RCP keine Transfusion benötigten, sowie die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), des LDH-Spiegels und des FACIT-Fatigue Scale Score vom Ausgangswert bis zur Woche 16. Insgesamt wurden 80 Patienten in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphase wurden alle 80 Patienten randomisiert, 41 für Pegcetacoplan und 39 für Eculizumab. Die demografischen Daten und die Ausgangskrankheitscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossen die 16-wöchige RCP ab und setzten die 32-wöchige offene Behandlungsphase fort. Insgesamt brachen 12 von 80 (15 %) Patienten, die Pegcetacoplan erhielten, die Studie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Gemäss Prüfplan wurde die Dosis bei 15 Patienten auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst. Bei 12 Patienten wurde der Nutzen beurteilt und bei 8 von 12 Patienten erwies sich die Dosisanpassung als wirksam.
Tabelle 2: Demografische Grunddaten und Merkmale der Patienten in der Studie APL2-302

Pegcetacoplan war Eculizumab in Bezug auf den primären Endpunkt der Hämoglobinveränderung gegenüber dem Ausgangswert überlegen (p<0,0001). Die korrigierte mediane Veränderung des Hb-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 2,4 g/dl in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe gegenüber -1,5 g/dl in der Eculizumab-Gruppe, was einen korrigierten medianen Anstieg von 3,8 g/dl unter Pegcetacoplan im Vergleich zu Eculizumab in Woche 16 entspricht (Abbildung 1).
Abbildung 1: Korrigierter Mittelwert (± SE) der Veränderung des Hämoglobins (g/dl) von Baseline bis Woche 16 in APL2-302

Die Nicht-Unterlegenheit (noninferiority) für die wichtigen sekundären Endpunkte Transfusionsvermeidung und ARC im Vergleich zu den Ausgangswerten wurde nachgewiesen. Bei 85 % der Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe konnten Transfusionen vermieden werden, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
Die Nicht-Unterlegenheit wurde bei der Veränderung der LDH gegenüber dem Ausgangswert nicht nachgewiesen.
Aufgrund des hierarchischen Testablaufs wurde die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert nicht formal getestet.
Die korrigierten Mittelwerte, der Behandlungsunterschied, die Konfidenzintervalle und die statistischen Analysen, die für die wichtigsten sekundären Endpunkte durchgeführt wurden, sind in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Analyse wichtiger sekundärer Endpunkte in APL2-302

Die Ergebnisse waren in allen bestätigenden Analysen der primären und wichtigen sekundären Endpunkte konsistent, einschliesslich aller beobachteten Daten, die auch Daten nach der Transfusion enthielten.
Bei den mit Pegcetacoplan behandelten Patienten zeigten die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsanalysen keine nennenswerten Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Rasse oder Alter.
Eine Hämoglobin-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Pegcetacoplan -Gruppe gegenüber 0 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung des ARC wurde bei 78 % der Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe gegenüber 3 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung der LDH wurde bei 71 % der Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreicht, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
Insgesamt 77 Patienten nahmen an der 32-wöchigen OLP teil, während der alle Patienten Pegcetacoplan erhielten; die Gesamtexposition betrug bis zu 48 Wochen. Die Ergebnisse in Woche 48 stimmten im Allgemeinen mit denen in Woche 16 überein und belegen eine anhaltende Wirksamkeit.
Studie an erwachsenen Patienten, die mit keinem Komplementinhibitor vorbehandelt wurden (APL2-308)
Bei der Studie APL2-308 handelte es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, an der Patienten mit PNH teilnahmen, die in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn nicht mit einem Komplementinhibitor behandelt worden waren und deren Hämoglobin-Wert unter der unteren Grenze des Normwerts (LLN) lag. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Pegcetacoplan oder eine supportive Behandlung (z. B. Transfusionen, Kortikosteroide, Supplementierung mit z. B. Eisen, Folsäure und Vitamin B12), die im Folgenden als Kontrollgruppe bezeichnet wird, während des gesamten 26wöchigen Behandlungszeitraums.
Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen (PRBC) innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (< 4; ≥ 4) stratifiziert. Zu jedem Zeitpunkt während der Studie konnte ein Patient, der der Kontrollgruppe zugewiesen wurde und dessen Hämoglobin-Wert ≥ 2 g/dl unter dem Ausgangswert lag oder der ein PNH-assoziiertes thromboembolisches Ereignis hatte, gemäß Prüfplan für den Rest der Studie auf Pegcetacoplan umgestellt werden.
Insgesamt wurden 53 Patienten randomisiert: 35 Patienten in die Pegcetacoplan-Gruppe und 18 Patienten in die Kontrollgruppe. Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale beim Ausgangswertwaren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug 42,2 Jahre in der Pegcetacoplan-Gruppe und 49,1 Jahre in der Kontrollgruppe. Die durchschnittliche Anzahl von PRBC-Transfusionen in den 12 Monaten vor der Voruntersuchung betrug 3,9 in der Pegcetacoplan-Gruppe und 5,1 in der Kontrollgruppe. Fünf Patienten in jeder Gruppe (14,3 % in der Pegcetacoplan-Gruppe und 27,8 % in der Kontrollgruppe) wiesen eine aplastische Anämie in der Anamnese auf. Weitere Ausgangswerte waren: mittlerer Hämoglobin-Ausgangswert (Pegcetacoplan-Gruppe: 9,4 g/dl vs. Kontrollgruppe: 8,7 g/dl), ARC (Pegcetacoplan-Gruppe: 230,2 × 109/l vs. Kontrollgruppe: 180,3 × 109/l), LDH-Wert (Pegcetacoplan-Gruppe: 2 151,0 E/l vs. Kontrollgruppe: 1 945,9 E/l) und Thrombozytenzahl (Pegcetacoplan-Gruppe: 191,4 × 109/l vs. Kontrollgruppe: 125,5 × 109/l). 11 der 18 Patienten, die der Kontrollgruppe zugewiesen wurden, wechselten zu Pegcetacoplan, weil ihr Hämoglobin-Wert um ≥ 2 g/dl unter den Ausgangswert sank. Von den 53 randomisierten Patienten erhielten 52 (97,8 %) eine prophylaktische Antibiotikatherapie gemäß den örtlichen Verschreibungsleitlinien.
Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 26 bewertet. Die beiden ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Stabilisierung des Hämoglobin-Werts, definiert als Vermeidung eines Abfalls der Hämoglobin-Konzentration > 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert ohne Transfusion, und die Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert.
In der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreichten 30 von 35 Patienten (85,7 %) eine Stabilisierung des Hämoglobin-Werts gegenüber 0 Patienten in der Kontrollgruppe. Die bereinigte Differenz zwischen Pegcetacoplan und der Kontrollgruppe betrug 73,1 % (95%-KI: 57,2 % bis 89,0 %; p < 0,0001).
Die kleinste quadratische (LS) mittlere (SE) Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 betrug -1 870 E/l in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe gegenüber -400 E/l in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Die Differenz zwischen Pegcetacoplan und der Kontrollgruppe betrug -1 470 (95%-KI: -2 113 bis -827). Die Behandlungsunterschiede zwischen der Pegcetacoplan-Gruppe und der Kontrollgruppe zeigten sich in Woche 2 und blieben bis Woche 26 bestehen (Abbildung 3). Die LDH-Konzentrationen in der Kontrollgruppe verblieben erhöht.
Abbildung 3: Mittlere (±SE) LDH-Konzentration (E/l) im Zeitverlauf nach Behandlungsgruppe in der Studie APL2-308

Bei den ausgewählten wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkten Hämoglobin-Ansprechen ohne Transfusion, Veränderung des Hämoglobinspiegels und Veränderung der ARC zeigte sich in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe ein signifikanter Behandlungsunterschied gegenüber der Kontrollgruppe (Tabelle 3).
Tabelle 3: Analyse wichtiger sekundärer Endpunkte in Studie APL2-308

a Das Hämoglobin-Ansprechen war definiert als Anstieg des Hämoglobins um ≥ 1 g/dl vom Ausgangswert bis Woche 26. ARC = Absolute Retikulozytenzahl, KI = Konfidenzintervall, LS = Kleinste Quadrate (least square), SE = Standardfehler (standard error)