Pharmakokinetik

Absorption
Pegectacoplan wird subkutan verabreicht und allmählich in den systemischen Kreislauf aufgenommen, wobei die mediane Tmax zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis 6,0 Tage) liegt. Steady-State-Serumkonzentrationen wurden bei PNH-Patienten nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1080 mg etwa 4 bis 6 Wochen nach der ersten Dosis erreicht. Bei Patienten, die mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren (Studie APL2-302), lag das geometrische Mittel(%CV) der Steady-State-Serumkonzentrationen bei Patienten, die 16 Wochen lang behandelt wurden, zwischen 655 µg/ml (18,6 %) und 706 µg/ml (15,1 %). Bei Patienten, die zuvor keinen Komplementinhibitor erhielten (APL2-308), betrug in Woche 26 das geometrische Mittel (%VK) der Steady-State-Serumkonzentration 744 µg/ml (25,5 %) bei zweimal wöchentlicher Gabe. Es wurde keine formelle Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit durchgeführt; in einer Querschnittsstudie zum Vergleich der Exposition nach Verabreichung von SC- und IV-Formulierungen an gesunde Freiwillige wurde die Bioverfügbarkeit auf 87 % geschätzt.
Distribution
Der Mittelwert (%CV) des zentralen Verteilungsvolumens von Pegcetacoplan beträgt bei Patienten mit PNH etwa 3,98 l (32 %).
Metabolismus
Aufgrund seiner PEGylierten Peptidstruktur ist der Abbau von Pegcetacoplan über katabolische Wege in kleine Peptide, Aminosäuren und PEG zu erwarten. Die Ergebnisse einer radiomarkierten Studie an Cynomolgus-Affen deuten darauf hin, dass der primäre Ausscheidungsweg des markierten Peptidanteils über die Urinausscheidung erfolgt.
Elimination
Nach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Pegcetacoplan beträgt der geschätzte Mittelwert (CV%) der Clearance (CL) 0,015 l/Stunde (30 %) und die mediane effektive Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 8,6 Tage bei Patienten mit PNH.
Linearität/Nicht Linearität
Die Exposition von Pegcetacoplan steigt dosisproportional von 45 bis 1440 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss des Alters, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan festgestellt.
Im Vergleich zu einem 70 kg schweren Referenzpatienten wird die mittlere Steady-State-Konzentration bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg um etwa 20 % höher vorhergesagt. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg wird von einer um 45 % höheren mittleren Konzentration ausgegangen. Es liegen nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie mit 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (mit 4 Patienten mit Werten unter 20 ml/min), hatte die Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 270 mg Pegcetacoplan in Form einer Einzeldosis (siehe Dosierung/Anwendung). Es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit PNH und Nierenfunktionsstörung vor, die zweimal wöchentlich die klinische Dosis von 1080 mg erhielten. Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan zu bestimmen. Da die Biotransformation hauptsächlich über den Katabolismus erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Pegcetacoplan beeinflussen (siehe Patienten mit Leberfunktionsstörungen).
Ältere Patienten
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse war die scheinbare Clearance (CL/F) bei älteren Patienten und Patienten unter 65 Jahren ähnlich und es wurden keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet (siehe Ältere Patienten). Die Zahl der älteren Patienten war jedoch begrenzt.