Präklinische Daten

In vitro und in vivo Toxikologiedaten lassen keine besonders besorgniserregende Toxizität für den Menschen erkennen. Die bei Tieren beobachteten Wirkungen bei Expositionsniveaus, die den klinischen Expositionsniveaus ähnlich sind, werden im Folgenden beschrieben.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur wiederholten Verabreichung von Pegcetacoplan an Kaninchen und Cynomolgus-Affen mit täglichen, subkutanen Dosen bis zum Siebenfachen der menschlichen Dosis (1080 mg zweimal wöchentlich) wurden durchgeführt. Zu den histologischen Befunden bei beiden Spezies gehörten dosisabhängige, epitheliale Vakuolisierung und Infiltrate von vakuolisierten Makrophagen in verschiedenen Geweben. Diese Ergebnisse wurden mit hohen kumulativen Dosen von langkettigem PEG in anderen zugelassenen PEG-haltigen Arzneimitteln in Verbindung gebracht, hatten keine klinischen Konsequenzen und wurden nicht als nachteilig angesehen.
Bei Expositionen (Cmax und AUC), die geringer oder vergleichbar mit denen der menschlichen Dosis waren, wurde mikroskopisch eine Degeneration der Nierentubuli bei beiden Spezies beobachtet nach 4 Wochen und 9 Monaten täglicher Pegcetacoplan-Gabe, welche minimal und nicht fortschreitend waren.
Obwohl bei den Tieren keine offensichtlichen Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, sind die klinische Bedeutung und die funktionellen Folgen dieser Resultate unbekannt.
Genotoxizität
Pegcetacoplan war nicht mutagen, wenn es in In-vitro-Assays mit bakterieller Rückmutation (Ames) getestet wurde, und es war nicht genotoxisch in einem in vitro Assay an menschlichen TK6-Zellen oder in einem in vivo Mikronukleustest an Mäusen.
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Pegcetacoplan an Tieren durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pegcetacoplan wurden an Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Behandlung trächtiger Cynomolgus-Affen mit Pegcetacoplan in einer subkutanen Dosis von 28 mg/kg/Tag (das 2,9-fache der menschlichen Steady-State-Cmax) von der Trächtigkeit bis zur Geburt führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Aborte (31,6 %) oder Totgeburten (21,1 %) im Vergleich zu den Kontrollen (5,0 % bzw. 0 %).
Die Erhöhungen wurden als Pegcetacoplan-bedingt und nachteilig betrachtet. Aufgrund der erhöhten Inzidenz von Aborten und Totgeburten bei 28 mg/kg/Tag wurde der NOAEL in dieser Studie auf 7 mg/kg/Tag festgelegt.
Bei Nachkommen, die am berechneten Geburtstermin zur Welt kamen, wurden keine maternalen Toxizitäten oder teratogenen Wirkungen beobachtet. Ausserdem wurden bei Säuglingen bis zu 6 Monaten nach der Geburt keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Eine systemische Exposition gegenüber Pegcetacoplan wurde bei Föten von Affen, die mit 28 mg/kg/Tag behandelt wurden, während der Organogenese bis zum zweiten Trimenon festgestellt, aber die Exposition war minimal (weniger als 1 %, pharmakologisch nicht signifikant).
Fertilität
Spezifische Studien an Nagetieren zur Fruchtbarkeit und frühen Embryonalentwicklung mit Pegcetacoplan wurden nicht durchgeführt, da Pegcetacoplan nur bei Menschen und nichtmenschlichen Primaten pharmakologisch wirksam ist. Mikroskopische Untersuchungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Affen zeigten keine schädlichen Wirkungen von Pegcetacoplan bei männlichen oder weiblichen Tieren.
Laktation
Bei Affen wurde weniger als 1 % Ausscheidung von Pegcetacoplan in der Milch nachgewiesen; daher wird die Wahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Exposition des gestillten Säuglings über die Muttermilch als minimal angesehen.