Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09IX14
Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, andere Radiodiagnostika zur Tumorerkennung
Physikalische Eigenschaften
Gallium-68 zerfällt mit einer Halbwertszeit von 68 Minuten zu stabilem Zink-68. Gallium-68 zerfällt wie folgt:
·89 % über Positronenemission einer mittleren Energie von 836 keV gefolgt von einer Photonenstrahlung von 511 keV (178 %).
·10 % über Orbitalelektroneneinfang (Röntgenstrahlen oder Auger-Emissionen) und
·3% über 13 Gammaübergänge auf 5 Anregungsniveaus.
Gammakonstante: 1,8E-4 mSv/hr pro MBq bei 1 Meter.
Bleiabschirmung [Pb]: Halbwertsschicht [HVL]: 6 mm; Zehntelwertsschicht [TVL]: 17 mm.
Wirkungsmechanismus
Gallium(68Ga)-Gozetotid bindet an Zellen, die PSMA exprimieren, einschliesslich maligner Prostatakrebszellen, die PSMA überexprimieren. Gallium-68 ist ein Radionuklid mit einer Emissionsausbeute, die eine PET-Bildgebung ermöglicht.
Pharmakodynamik
Bei Gallium(68Ga)-Gozetotid ist in den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen keine pharmakodynamische Aktivität zu verzeichnen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Locametz wurde in den beiden folgenden prospektiven Studien nachgewiesen:
In Studie 1 wurden 300 erwachsene männliche Patienten mit unbehandeltem, durch Biopsie nachgewiesenem Prostatakrebs und Hochrisikomerkmalen 1:1 randomisiert und einer Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT (N=148) oder CT und Knochenscan (N=152) unterzogen. Ein zusammengesetzter Referenzstandard, der Histopathologie, Bildgebung, klinische und biochemische Befunde umfasste, war für 295 von 300 (98 %) Patienten verfügbar, und die PET/CT-Scans wurden von zwei unabhängigen Ratern ausgewertet. Die Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT hatten eine verbesserte Sensitivität und Spezifität im Vergleich zu CT und Knochenscan-Bildgebung, wie in Tabelle 4 zusammengefasst ist. Die Strahlenbelastung durch Gallium(68Ga)-Gozetotid war geringer (8.4 mSv, 95 % KI: 8.1, 8.7) als die Strahlenbelastung durch CT und Knochenscan (19.2 mSv, 95 % KI: 18.2, 20.3).
Zu einer Änderung der Behandlungsabsicht des Patienten kam es bei 28 % (95 % KI: 21, 36) der Patienten, die sich einer Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT unterzogen und bei 15 % (95 % KI: 10, 22) der Patienten, bei denen eine CT und ein Knochenscan durchgeführt wurden. Die Änderung des Patientenmanagements nach der Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT-Bildgebung bestand entweder in einem Wechsel von einer kurativen zu einer palliativen Behandlungsabsicht oder einer Änderung des Behandlungsansatzes (jeweils 14 % der Patienten).
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit unbehandeltem, durch Biopsie nachgewiesenem Prostatakrebs

In Studie 2 wurde bei 635 erwachsenen männlichen Patienten mit histopathologisch nachgewiesenem und biochemischem Rezidiv (BCR) von Prostatakrebs nach Prostatektomie (N = 262), Strahlentherapie (N = 169) oder beidem (N = 204) eine Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT- oder PET/MRT-Bildgebung durchgeführt. BCR wurde definiert als Serum-PSA von ≥0.2 ng/ml mehr als 6 Wochen nach einer Prostatektomie oder als Anstieg des Serum-PSA um mindestens 2 ng/ml über dem Nadir nach einer definitiven Radiotherapie. Die Patienten wiesen nach der Strahlentherapie einen medianen PSA-Wert von 2.1 ng/ml über dem Nadir auf (Bereich: 0.1 bis 1154 ng/ml). Ein zusammengesetzter Referenzstandard, einschliesslich Histopathologie, serieller Serum-PSA-Werte und Bildgebung (CT, MRT und/oder Knochenscan), war für 223 von 635 (35.1 %) Patienten verfügbar, während der histopathologische Referenzstandard allein für 93 (14.6 %) Patienten verfügbar war. Die PET-/CT-Scans wurden von 3 unabhängigen Auswertern ausgewertet, die für alle klinischen Informationen, ausser die Art der Primärtherapie und der letzte Serum-PSA-Wert, verblindet waren.
Der Nachweis von PSMA-positiven Läsionen erfolgte bei 475 von 635 (75 %) Patienten, die Gallium-(68Ga)-Gozetotid erhielten, und die Nachweisrate war mit den PSA-Werten signifikant erhöht. Die Nachweisrate von Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET-positiven Läsionen nahm mit steigendem PSA-Serumspiegel zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Risiko einer Fehlinterpretation»). Empfindlichkeit und positiver prädiktiver Wert (PPV) der Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT-Bildgebung sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Der Interrater Fleiss-Kappa für die Gallium(68Ga)-Gozetotid PET/CT-Bildgebung reichte von 0.65 (95 % KI: 0.61, 0.70) bis 0.78 (95 % KI: 0.73, 0.82) in allen beurteilten Regionen (Prostataloge, Beckenknoten, extrapelvine Weichteile und Knochen).
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit histopathologisch nachgewiesenem und BCR-Prostatakrebs

Insgesamt lag die Nachweisrate von 68Ga-PSMA-11 PET (positive PSMA-PET-Ergebnisse, unabhängig vom Referenzstandard) bei 75 %. Die Nachweisraten stiegen signifikant mit dem PSA-Wert: 38 % für < 0.5 ng/ml (n=136), 57 % für 0.5 bis < 1.0 ng/ml (n = 79), 84 % für 1.0 bis < 2.0 ng/ml (n = 89), 86 % für 2.0 bis < 5.0 ng/ml (n = 158), und 97 % für ≥5.0 ng/ml (n = 173), p < 0.001.
Die Wirksamkeit von Gallium(68Ga)-Gozetotid als Methode zur Identifikation von Patienten, für die eine auf PSMA gerichtete Therapie geeignet ist, wurden ferner in der multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie VISION und in der VISION-Reviewer-Variabilitäts-Teilstudie nachgewiesen.
Die Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET/CT-Bildgebung wurde verwendet, um erwachsene Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs zu identifizieren und ihre Eignung für die klinische VISION-Studie basierend auf der PSMA-Expression ihrer Prostatakrebs-Läsionen festzustellen.
Insgesamt erhielten 1003 erwachsene männliche Patienten Gallium(68Ga)-Gozetotid in einer medianen Dosis von 1.9 MBq/kg Körpergewicht (Bereich: 0.9 bis 3.7 MBq/kg), und bei ihnen wurde ca. 60 Minuten (Bereich: 50 bis 100 Minuten) nach der Injektion eine PET/CT-Bildgebung durchgeführt. Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET/CT-Scans wurden in Verbindung mit kontrastverstärkten CT- und/oder MRT-Bildern bewertet und von unabhängigen zentralen Auswertern, die in Bezug auf die klinischen Informationen verblindet waren, gedeutet. Von 1003 Patienten wurden 831 als geeignet für die klinische Studie VISION identifiziert.
Insgesamt 125 Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET/CT-Scans bei Studienbeginn wurden in Verbindung mit kontrastverstärkten CT- und/oder MRT-Bildern von drei unabhängigen Personen, denen gegenüber die klinischen Informationen verblindet waren, ausgewertet, um die Variabilität zwischen den Auswertern zu beurteilen. Von den 125 PET/CT-Scans wurden 20 verwendet, um die Intrarater-Reproduzierbarkeit bezüglich der Auswerter untereinander zu beurteilen. Die Interrater Fleiss-Kappa betrug 0.60 (95 % KI: 0.50, 0.70) bei den drei unabhängigen Auswertern, während der Intrarater Cohen-Kappa bei 0.78 lag (95 % KI: 0.49, 0.99), 0.76 (95 % KI: 0.46, 0.99) und 0.89 (95 % KI: 0.67, 0.99) für jeden einzelnen Auswerter.
Ältere Patienten
In der klinischen VISION-Studie waren 752 von 1003 (75 %) Patienten 65 Jahre oder älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.