Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Voclosporin
Voclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann die Metabolisierung von Voclosporin beeinflussen und somit die Voclosporinkonzentration im Blut erhöhen oder verringern.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
CYP3A4-Inhibitoren
In Gegenwart des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol war die Voclosporin-Exposition 18,6-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
CYP3A4-Induktoren
In Gegenwart des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin war die Voclosporin-Exposition um 87% niedriger als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Für die gleichzeitige wiederholte Gabe des mittelstarken CYP3A4-Induktors Efavirenz wurde eine um 70% niedrigere Voclosporin-Exposition vorhergesagt. Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut, Efavirenz) mit Voclosporin wird nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Andere Interaktionen
CYP3A4-Inhibitoren
In Gegenwart des mittelstarken CYP3A4-Inhibitors Verapamil war die Voclosporin-Exposition 2,71-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Eine Dosisreduktion auf 15,8 mg morgens und 7,9 mg abends wird empfohlen, wenn Voclosporin gleichzeitig mit mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Verapamil, Fluconazol, Diltiazem, Erythromycin,Grapefruit und Grapefruitsaft) angewendet wird (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Schwache CYP3A4-Inhibitoren können zwar ebenfalls die Voclosporin-Exposition erhöhen, dieser Effekt wird aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft (Erhöhung um weniger als den Faktor 1,25). Bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Einfluss von Voclosporin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Pgp Substrate
Voclosporin ist ein schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp), daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit sensitiven P-gp-Substraten zu besonderer Vorsicht geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin und wiederholte Gabe von Digoxin erhöhte die Cmax und AUC von Digoxin um den Faktor 1,51 bzw. 1,25. Da Digoxin (ein P-gp Substrat) als Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite gilt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit Digoxin besondere Vorsicht geboten; dies beinhaltet ein adäquates Digoxin-Monitoring wie klinisch indiziert und wie in der Fachinformation des Digoxinpräparats beschrieben.
OATP1B1/OATP1B3 Substrate
Voclosporin ist ein Inhibitor der OATP1B1- und OATP1B3-Transporter. In einer klinischen Studie erhöhte die Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Simvastatin in Kombination mit einer zweimal täglich gegebenen Dosis von 23,7 mg Voclosporin die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten Simvastatinsäure (ein sensitives OATP1B1/OATP1B3-Substrat) auf das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache.
In der gleichen Studie war die Exposition der Muttersubstanz Simvastatin (die ebenfalls ein BCRP-Substrat ist) in Bezug auf die AUC unbeeinflusst, während die Cmax auf das 1,6-Fache anstieg, was möglicherweise auf eine Wechselwirkung zwischen BCRP und Voclosporin im Darm zurückgeführt werden könnte. Patienten sind auf unerwünschte Ereignisse wie Myopathie und Rhabdomyolyse zu überwachen, wenn OATP1B1/OATP1B3 -Substrate (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) gleichzeitig mit Voclosporin angewendet werden.
BCRP-Substrate
Voclosporin hemmt invitro das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Eine klinisch relevante Hemmung von BCRP im Darm kann nicht ausgeschlossen werden und Voclosporin kann invivo möglicherweise die Konzentration dieser Substrate erhöhen. Die Anwendung von BCRP-Substraten ist zu überwachen, wenn bei ihrer gleichzeitigen Anwendung mit Voclosporin bereits geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegender Toxizität führen können (z. B. Rosuvastatin).
MMF
Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit Mycophenolatmofetil (MMF) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Konzentration von Mycophenolsäure (MPA) im Blut.
CYP3A4 Substrate
Die wiederholte orale Gabe von Voclosporin (0,4 mg/kg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.
In-vitro-Studien zufolge bewirkt Voclosporin weder eine Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4.
Voclosporin ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der folgenden Transporter: OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.