Präklinische Daten

Langzeittoxizität
Tierexperimentelle Studien mit wiederholter Gabe zeigten Katarakte und neurohistologische Befunde von Gliose und perivaskulären Infiltraten im Gehirn und Rückenmark bei Ratten, nicht jedoch bei Hunden oder Affen.
In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
Mutagenität
In konventionellen Studien zur Genotoxizität zeigte Voclosporin keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen.
Karzinogenität
In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5,4-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilitätsparameter sowie auf die Anzahl und Motilität der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
Nach oraler Gabe von [14C]-markiertem Voclosporin bei säugenden Ratten wurde die vom Arzneimittel stammende Radioaktivität rasch in die Milch verteilt.