Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06BA09
Wirkungsmechanismus
Atomoxetin ist ein hochselektiver und potenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters. Dies ist der postulierte Wirkmechanismus. Atomoxetin hat keine direkte Wirkung auf Serotonin- oder Dopamin-Transporter. Atomoxetin besitzt eine relativ geringe Affinität / Aktivität zu / an anderen noradrenergen Rezeptoren oder zu / an anderen Neurotransmitter-Transportern oder Rezeptoren (sekundärpharmakologischen Targets). Atomoxetin besitzt zwei durch Oxidation gebildete Hauptmetaboliten: 4-Hydroxy-atomoxetin und N-Desmethylatomoxetin. 4-Hydroxyatomoxetin ist verglichen mit Atomoxetin ein gleichstarker Inhibitor des Noradrenalin-Transports, aber anders als Atomoxetin übt dieser Metabolit eine gewisse inhibitorische Aktivität am Serotonin-Transporter aus. Allerdings ist jeder Effekt auf diesen Transporter wahrscheinlich minimal, weil der grösste Teil von 4-Hydroxyatomoxetin weiter metabolisiert wird, so dass es in sehr viel geringeren Konzentration im Plasma zirkuliert (1 % der Atomoxetin-Konzentration bei EMs und 0.1 % der Atomoxetin-Konzentration bei PMs). N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am Noradrenalin-Transporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung («extensive metabolizer», EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung («poor metabolizer», PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/ Aktivitätskonstanten.
Atomoxetin gehört nicht zur Gruppe der Psychostimulanzien und ist kein Amphetaminderivat. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen wurde das Missbrauchspotential von Atomoxetin und Placebo verglichen. Atomoxetin zeigte keine Wirkungen, die auf stimulierende oder euphorisierende Eigenschaften hindeuteten.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Kinder und Jugendliche
Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der ADHS-Behandlung wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6- bis 9-Wochen andauernden Studien, an denen über 4'000 Kinder und Jugendliche mit ADHS teilnahmen, nachgewiesen. Anzeichen und Symptome von ADHS wurden durch einen Vergleich der mittleren Veränderung zwischen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Atomoxetin sowie mit Placebo behandelten Patienten beurteilt.
In allen sechs Studien wurde in der Behandlungsgruppe mit Atomoxetin bezüglich der Reduzierung der mittels Rating-Skala erhobenen Zeichen und Symptome von ADHS im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Differenz gezeigt.
Die Langzeit-Wirksamkeit von Atomoxetin wurde in einer placebokontrollierten, einjährigen Studie mit über 400 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren nachgewiesen. Auf eine etwa 3-monatige nicht verblindete akute Behandlungsphase folgte eine 9-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Dauerbehandlung. Der Anteil an Patienten, der nach einem Jahr einen Rückfall erlitten hatte, betrug 18.7 % für Atomoxetin und 31.4 % für Placebo. Wurden Patienten nach einjähriger Atomoxetin-Behandlung für 6 weitere Monate mit Atomoxetin behandelt, war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls oder eines partiellen Wiederauftreten der Symptomatik geringer, als wenn die Patienten die aktive Therapie beendeten und wieder Placebo erhielten (2 % bzw. 12 %).
Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden.
Atomoxetin war in den klinischen Studien wirksam, wenn die tägliche Gesamtdosis als Einzeldosis angewendet wurde, und ebenso, wenn die Dosis geteilt am Morgen und am späten Nachmittag bzw. frühen Abend angewendet wurde.
Nach Einschätzung von Lehrern und Eltern, zeigten die Patienten nach einmal täglicher Anwendung als Einzeldosis im Vergleich mit der Placebogruppe eine statistisch signifikant deutlichere Verminderung im Schweregrad der ADHS-Symptomatik.
Atomoxetin führt zu keiner Verschlechterung von Tic-Symptomatik bei ADHS-Patienten mit komorbiden chronischen motorischen Tics oder Tourette-Syndrom.
Erwachsene
Atomoxetin wurde in Studien bei mehr als 4'800 Erwachsenen, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für ADHS erfüllten, untersucht. Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der Therapie von Erwachsenen wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 10 bis 16 Wochen gezeigt. Zeichen und Symptome von ADHS wurden anhand eines Vergleichs der mittleren Veränderung zwischen Studienbeginn und -endpunkt bei mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe bewertet. In jeder der sechs Studien zeigten sich in der Atomoxetin-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo in der Verminderung von Symptomen des ADHS statistisch signifikant bessere Ergebnisse. Eine Verbesserung des ADHS-assoziierten Funktionsniveaus ergab sich aber nur in drei der insgesamt sechs Akutstudien, in denen diese Fragestellung untersucht wurde. Das Anhalten der Effekte in einer Langzeittherapie von 6 Monaten wurde in 2 placebokontrollierten Studien bestätigt, in einer dritten Studie hielten die Effekte nicht an.
In zwei der Akutstudien wurden Patienten mit ADHS mit komorbider Alkoholabhängigkeit bzw. komorbider Angststörung (Soziophobie) untersucht, und in beiden Studien zeigte sich eine Besserung der ADHS Symptome. In der Studie mit komorbidem Alkoholmissbrauch wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Alkoholmissbrauchs bei Behandlung mit Atomoxetin im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Studie mit komorbider Angststörung (Soziophobie) zeigte sich, dass sich die Angstsymptomatik durch die Atomoxetin-Behandlung nicht verschlechterte.
Aufrechterhaltung der Response
Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomskala (CAARS-Inv:SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64.3 % vs. 50.0 %; p = 0.001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus («Maintenance of functioning») konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden.