Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Kanzerogenität
Im Rahmen einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre erhielten männliche und weibliche Ratten Tirzepatid in Dosierungen von 0.15, 0.50 und 1.5 mg/kg (dem 0.12, 0.36 und 1.02-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich durch subkutane Injektion verabreicht wurden. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen einen Anstieg von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome) im Vergleich zu Kontrollen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
In einer Kanzerogenitätsstudie über 6 Monate an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid bei Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg (dem 1.2-, 3.4- und 10.6-fachen der wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht wurden, bei keiner der Dosierungen zu einer erhöhten Inzidenz von Neoplasien.
Reproduktionstoxizität
Studien mit Tirzepatid an Tieren zeigten keine direkten schädigenden Wirkungen auf die Fertilität.
In Studien zu Fertilität und früher Embryonalentwicklung erhielten männliche und weibliche Ratten Dosen von 0.5, 1.5 und 3 mg/kg (dem 0.3-, 1- und 2-Fachen bzw. 0.3-, 0.9 und 2-Fachen der einmal wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich durch subkutane Injektion verabreicht wurden. Es wurden keine Auswirkungen von Tirzepatid auf die Spermienmorphologie, das Paarungsverhalten, die Fertilität und Empfängnis festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde bei allen Dosen eine Zunahme der weiblichen Tiere mit verlängertem Diöstrus oder eine Abnahme der durchschnittlichen Anzahl Corpora lutea beobachtet, was zu einer Verringerung der durchschnittlichen Anzahl Implantationsorte und lebensfähiger Embryonen führte. Diese Auswirkungen wurden als sekundär zu den pharmakologischen Wirkungen von Tirzepatid auf Nahrungsaufnahme und Körpergewicht erachtet.
In Reproduktionsstudien wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz externer, viszeraler und skelettaler Fehlbildungen sowie viszeraler und skelettaler Entwicklungsvariationen beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen wurden Reduktionen des fötalen Wachstums beobachtet. Alle Auswirkungen auf die Entwicklung traten bei maternal toxischen Dosierungen auf. Die Exposition der Tiere war unterhalb der MRHD basierend auf der AUC. In Studien mit Jungtieren, analog zu den Studien mit erwachsenen Ratten, waren die Auswirkungen von Tirzepatid auf das Wachstum und die Entwicklung von Jungtieren auf die pharmakologische Wirkung von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme begrenzt. Bei männlichen und weiblichen Tieren wurden Verzögerungen der balanopreputialen Trennung und der vaginalen Durchgängigkeit bemerkt, welche den Auswirkungen von Tirzepatid auf das Körpergewicht zugeschrieben wurden und nicht als direkte Reaktion auf Tirzepatid gewertet wurden.