Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Noch nicht zugewiesen
Wirkungsmechanismus
Pirtobrutinib ist ein reversibler, nicht-kovalenter Inhibitor von BTK (Bruton's tyrosine kinase). BTK ist ein Signalprotein des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und des Zytokinrezeptorweges. In B-Zellen führt die BTK-Signalgebung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, den Transport, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen erforderlich sind. Pirtobrutinib bindet sowohl an die Wildtyp-BTK als auch an die BTK mit C481-Mutationen, was zu einer Hemmung der BTK-Kinase-Aktivität führt. In nicht-klinischen Studien hemmte Pirtobrutinib die BTK-vermittelte B-Zell CD69-Expression und die Proliferation maligner B-Zellen. Pirtobrutinib zeigte eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums und induzierte eine Tumorregression in BTK-Wildtyp- und BTK-C481S-Mutanten-Maus-Xenotransplantatmodellen.
Pharmakodynamik
Bei empfohlener Dosierung von 200 mg einmal täglich waren die Talwerte der Pirtobrutinib-Konzentration höher als die BTK-IC96. Die BTK-Belegung blieb während des Dosierungsintervalls erhalten, unabhängig von der intrinsischen Rate des BTK-Umsatzes.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung einer Einzeldosis von 900 mg Pirtobrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit Placebo und Positivkontrollen bei 30 gesunden Probanden untersucht. Die gewählte Dosis entspricht etwa dem 2-Fachen der Konzentrationen, die im Steady-State bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich erreicht werden. Pirtobrutinib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Veränderung des QTcF-Intervalls (d.h. >10 ms). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Pirtobrutinib-Exposition und der Veränderung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Mantelzelllymphom
Die Wirksamkeit von Jaypirca bei Patienten mit MCL wurde in der BRUIN-Studie [NCT03740529] untersucht, einer offenen, internationalen, einarmigen Studie mit Jaypirca in Monotherapie. Die Wirksamkeit basierte auf 120 Patienten mit MCL, die zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten hatten, und mit Jaypirca behandelt wurden. Jaypirca wurde oral in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich gegeben, und fortgesetzt bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität. Patienten mit Lymphom mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems oder allogenetischer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 60 Tagen wurden ausgeschlossen.
Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 46 bis 88 Jahre); 79% waren Männer; 78% waren weisser, 14% asiatischer, 1.7% schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft. 78% hatten die klassische/leukämische Variante des MCL, 12% ein pleomorphes MCL und 11% ein blastoides MCL. Der vereinfachte MCL International Prognostic Index (sMIPI)-Score war bei 15% niedrig, bei 59% im mittleren Bereich und bei 26% der Patienten hoch. Die Patienten hatten zuvor median 3 Therapielinien erhalten (Bereich: 1 bis 9), 93% hatten zuvor 2 oder mehr Linien erhalten. Alle hatten zuvor 1 oder mehrere Linien mit einem BTK-Inhibitor erhalten; zu den anderen vorausgegangenen Therapien gehörten eine Chemoimmunotherapie bei 88%, HSCT bei 20%, Lenalidomid bei 18% und CAR-T-Therapie bei 9%. Die häufigsten zuvor erhaltenen BTK-Inhibitoren waren Ibrutinib (67%), Acalabrutinib (30%) und Zanubrutinib (8%); 83% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 10% aufgrund von Toxizität und 5% aus anderen Gründen.
Die Wirksamkeit basierte auf dem Gesamtansprechen (overall response rate, ORR) und der Ansprechdauer (duration of response, DOR), und wurde durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) anhand der 2014 Lugano-Kriterien beurteilt.
Bei 120 für die Wirksamkeit geeigneten Patienten betrug die ORR 50%, (95% CI: 41, 59), einschliesslich 13% mit vollständigem Ansprechen (complete response, CR).
Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1.8 Monate (95% CI: 0.8, 4.2) und die Ansprechdauer 8.3 Monate (95% CI: 5.7, NE).
Zudem betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die DOR-Rate nach 6 Monaten 65.3% (95% CI: 49.8, 77.1).