ch.oddb.org
 
Apotheken | Doctor | Drugs | Hospital | Interactions | MiGeL | Registration owner | Services
Information for professionals for Hemgenix®:CSL Behring AG
Complete information for professionalsDDDÄnderungen anzeigenPrint 
Composition.Galenic FormIndication.UsageContra IndicationWarning restrictions.Interactions.Pregnancy
Driving abilityUnwanted effectsOverdoseEffectsPharm.kinetikPreclinicalOther adviceSwissmedic-Nr.
PackagesRegistration ownerLast update of information 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, das einen nicht replizierenden, rekombinanten Vektor auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) verwendet, der eine kodon-optimierte kodierende DNA-Sequenz für die menschliche Gerinnungsfaktor-IX-Variante R338L (hFIXco-Padua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) enthält.
Etranacogen Dezaparvovec wird unter Verwendung der Baculovirus-Rekombinationstechnologie hergestellt.
Enthält gentechnisch veränderten, vom Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) abgeleiteten Vektor.
Hilfsstoffe
Saccharose, Polysorbat-20, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat (weniger als 1 mmol bzw. 39 mg Kalium pro Durchstechflasche), Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat (entsprechend ≤1,53 mmol bzw. 35,2 mg Natrium pro Durchstechflasche), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum auf Basis eines vom Adeno-assoziierten Virus abgeleiteten Vektors und ist indiziert zur Behandlung von männlichen Erwachsenen mit schwerer/mittelschwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) und vorbestehendem Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5) von unter 1:900, um die Häufigkeit von Blutungsepisoden und die Notwendigkeit einer Faktor-IX-Substitution zu reduzieren, und zwar in Fällen, in denen:
·derzeit eine prophylaktische Faktor-IX-Therapie eingesetzt wird, oder
·eine lebensbedrohliche Blutung besteht oder anamnestisch bekannt ist oder wiederholte schwere Spontanblutungen auftreten.

Dosierung/Anwendung

Etranacogen Dezaparvovec muss in einem klinischen Behandlungszentrum von einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung der Hämophilie B verschrieben und verabreicht werden.
Auswahl der Patienten
Zur Bestimmung geeigneter Patienten muss vor der Behandlung eine entsprechende Abklärung erfolgen. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
·Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen -Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten», «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»). Zu verwenden ist ein validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5, der für Etranacogen Dezaparvovec zugelassen ist.
·Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
·Lebergesundheit:
·Enzymtests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP] und Gesamtbilirubin). Es wird empfohlen, den ALT-Test mindestens einmal vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec zu wiederholen, um den ALT-Ausgangswert des Patienten zu bestimmen.
·Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber.
Bei radiologischen Auffälligkeiten an der Leber und/oder bei anhaltenden Erhöhungen der Leberenzyme wird empfohlen, einen Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung für die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec abzuklären (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Nur zur einmaligen intravenösen Infusion.
Etranacogen Dezaparvovec wird als Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) bzw. 2,0 ml/kg KG verabreicht in Form einer intravenösen Infusion nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise für die Handhabung»).
Die Berechnung wird folgendermassen durchgeführt:
Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) = Körpergewicht des Patienten (in Kilogramm) × 2
Etranacogen Dezaparvovec kann nur einmal verabreicht werden.
Überwachung nach der Verabreichung
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec ist eine laufende Überwachung erforderlich. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
·Bestimmung der Leberenzyme zur Kontrolle auf erhöhte Werte, die auf eine immunvermittelte Hepatotoxizität hinweisen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontrollieren Sie die ALT-Werte nach der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec mindestens 3 Monate lang wöchentlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach 3 Monaten wird empfohlen, die ALT-Werte im ersten Jahr nach der Behandlung alle 3 Monate und im zweiten Jahr nach der Behandlung alle 6 Monate zu testen, danach in jährlichen Abständen während mindestens 5 Jahren im Rahmen einer routinemässigen Beurteilung der Leberfunktion.
·Faktor-IX-Aktivität (z.B. wöchentlich über mindestens 3 Monate) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Kontrollieren Sie bei den Patienten regelmässig die Faktor-IX-Aktivität, insbesondere, wenn exogener Faktor IX verabreicht wird.
·Die Verwendung unterschiedlicher Assay-Reagenzien kann sich auf die Testergebnisse auswirken. Daher sollten bei der Überwachung der Patienten über einen längeren Zeitraum stets derselbe Assay und dieselben Reagenzien verwendet werden.
·Die Anwendung von exogenen Faktor-IX-Konzentraten vor und nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kann die Bestimmung der endogenen, von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor-IX-Aktivität beeinträchtigen.
·Führen Sie bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom regelmässig Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Tests und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens (z.B. jährlich) durch (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Überwachen Sie die Patienten auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX. Tests nach der Verabreichung sollten durchgeführt werden, wenn die Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, abnimmt oder wenn eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut auftritt.
Kortikosteroid-Schema
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kommt es zu einer Immunantwort auf Kapsidproteine des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»). Dies kann zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle von über die Normgrenze hinaus oder auf das Doppelte des jeweiligen Ausgangswertes erhöhten ALT-Spiegeln innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung sollte eine Kortikosteroidbehandlung erwogen werden, um die Immunantwort zu dämpfen, z.B. beginnend mit oralem Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe unten). Mit dem Ausschleichen des Kortikosteroids wird begonnen, sobald die ALT-Werte unter der oberen Normgrenze liegen.
Tabelle 1: Empfohlene Prednisolon-Behandlung, angewendet in klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec:

Zeitlicher Verlauf

$ Prednisolon, orale Dosis (mg/Tag)

Woche 1

60

Woche 2

40

Woche 3

30

Woche 4

30

Erhaltungsdosis, bis der ALT-Wert auf das Ausgangsniveau zurückkehrt

20

Ausschleichen der Dosis nach Erreichen des Ausgangsniveaus

Reduzierung der täglichen Dosis um 5 mg/Woche

$ Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung anderer Präparate in Betracht gezogen werden.
Beendigung der kontinuierlichen Routine-Prophylaxe mit exogenem humanem Faktor IX
Es kann mehrere Wochen dauern, bis sich nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion eine verbesserte Blutungskontrolle zeigt (siehe Abschnitte «Pharmakokinetik» und «Klinische Wirksamkeit»). Daher kann in den ersten Wochen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine fortgesetzte hämostatische Unterstützung mit exogenem humanem Faktor IX erforderlich sein, um eine ausreichende Abdeckung mit Faktor IX für die erste Zeit nach der Behandlung zu gewährleisten. Um das Ansprechen des Patienten auf Etranacogen Dezaparvovec zu beobachten, wird nach der Verabreichung eine Überwachung der Faktor-IX-Aktivität (beispielsweise wöchentlich über mindestens 3 Monate) empfohlen.
Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen. Bei der Vorbereitung oder Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung, einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken, getragen werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Hinweise zur Zubereitung und Handhabung, zu den Massnahmen im Falle eines versehentlichen Kontakts und zur Entsorgung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5)
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec sprachen Patienten auf die Behandlung an, die bei Studienbeginn auf Grundlage des in den klinischen Studien verwendeten Assays einen Titer an vorbestehenden neutralisierenden Antikörpern gegen AAV5 von bis zu 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) aufwiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec bei Patienten mit Titern an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern von über 1:678, basierend auf dem in den klinischen Studien verwendeten Assay (entsprechend einem Titer von 1:898 im validierten Test auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich), wurden nicht untersucht. Bei einem Patienten, der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (unter Verwendung des Assays für die klinischen Studien), wurde kein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Etranacogen Dezaparvovec wird als intravenöse Einzelinfusion nach Verdünnung der erforderlichen Dosis mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verabreicht:
·Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung im Infusionsbeutel verdünnt werden.
·Bei Patienten ≥120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis gleichmässig auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel aufgeteilt.
Das verdünnte Produkt sollte mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/min) verabreicht werden.
Etranacogen Dezaparvovec darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.
·Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Infusion gestoppt wird, kann sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist.
·Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, sollte die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung innerhalb der Haltbarkeitsdauer der verdünnten Etranacogen Dezaparvovec-Lösung infundiert werden, d.h. innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung der Dosis (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, sind möglich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
Die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte genau eingehalten werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») muss die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden. Nach klinischem Ermessen kann eine zusätzliche Behandlung mit z.B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
Hepatotoxizität
Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, sollten die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z.B. einmal pro Woche für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Bei einem Anstieg des Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Wertes über die obere Normgrenze oder bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALT-Ausgangsniveau des Patienten, sollte eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), zusammen mit Untersuchungen der Aktivität des humanen Faktors IX.
Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Überwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
In klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden vorübergehende asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, am häufigsten in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungen gingen entweder spontan oder unter Behandlung mit einem Kortikosteroid mit anschliessendem Ausschleichen nach einem Zeitraum von bis zu mehreren Wochen auf normale Werte zurück (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird eine regelmässige Überwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen sich Leberenzymerhöhungen entwickelt haben, bis die Leberenzymwerte auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
Aufgrund des Risikos eines möglichen Verlusts oder einer Abnahme der Wirksamkeit und schwerwiegenderer Leberreaktionen wird empfohlen, mit Hemgenix behandelte Patienten anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel oder potenziell hepatotoxischer Mittel (einschliesslich potenziell hepatotoxischer pflanzlicher Präparate, Nahrungsergänzungsmittel und Alkohol) nach Möglichkeit zu vermeiden.
Faktor IX-Assays
Die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung sind im Vergleich zum Einstufengerinnungsassay (OSA) niedriger, wenn sie mit einem chromogenen Substratassay (CSA) gemessen werden.
In klinischen Studien ergab die mit CSA gemessene Faktor-IX-Aktivität nach der Verabreichung von Hemgenix niedrigere Werte mit einem mittleren CSA-zu-OSA-Faktor-IX-Aktivitätsverhältnis von 0,408 bis 0,547.
Risiko thromboembolischer Ereignisse
Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht- hämophilen Allgemeinbevölkerung beobachtet wird.
Bei Patienten mit Hämophilie B mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie kardiovaskuläre oder kardiometabolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, Arteriosklerose, Hypertonie, Diabetes, fortgeschrittenes Alter, kann das potenzielle Thromboserisiko höher sein.
Immunvermittelte Vektorkapsid-Neutralisierung des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5)
Bei AAV-Vektor-basierten Gentherapien können bereits vorhandene neutralisierende AAV-Antikörper die Transgenexpression in der gewünschten therapeutischen Grössenordnung erschweren.
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zeigte die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern bis zu einem Titer von 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich, aber numerisch niedriger im Vergleich zu denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper. Allerdings zeigten beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec den Titer an bereits vorhandenen neutralisierenden AAV5-Antikörpern bei den Patienten zu bestimmen. Bei einem Patienten mit einem vorbestehenden Titer an neutralisierenden AAV5-Antikörpern von 1:3212 (im Assay der klinischen Studien) wurde keine Faktor-IX-Expression beobachtet, und die Prophylaxe mit exogenem Faktor IX musste wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Hepatozelluläre Karzinogenität
Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5-Vektor, dessen DNA nachweislich weitgehend in episomaler Form verbleibt; zufällige Ereignisse einer Integration in die menschliche DNA sind nur wenige dokumentiert. Eine Vektorintegration in das menschliche Genom ist zwar selten, kann aber unter Umständen in einer Insertionsmutagenese resultieren und so zu einer Malignombildung beitragen.
In präklinischen oder klinischen Studien wurde bisher keine Etranacogen-Dezaparvovec-assoziierte klonale Expansion oder Karzinogenität beobachtet (siehe Abschnitte «Präklinische Daten» und «Klinische Wirksamkeit»).
Es wird empfohlen, Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (z.B. Leberzirrhose, fortgeschrittene Leberfibrose, Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) in den 5 Jahren nach der Verabreichung regelmässig Ultraschalluntersuchungen des Abdomens zu unterziehen und regelmässig (z.B. jährlich) auf erhöhte Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Werte zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Ausscheidung
Vorübergehend kommt es bei mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten zur Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») in Blut und Sperma. Aufgrund der nicht infektiösen und nicht replizierenden Beschaffenheit der ausgeschiedenen Vektor-DNA-Fragmente werden das Risiko schädlicher Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit bei versehentlichem Kontakt und die Risiken für die Umwelt als vernachlässigbar eingeschätzt.
Die Patienten müssen angewiesen werden, für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe sowie keine Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden, um das Risiko einer Exposition von Nichtzielpersonen zu minimieren.
Das Pflegepersonal sollte über die ordnungsgemässe Handhabung von Abfällen instruiert werden, die bei der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec durch kontaminiertes medizinisches Hilfsmaterial anfallen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Natrium- und Kaliumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält ≤1,53 mmol (35,2 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 1,8 % der von der WHO empfohlenen täglichen Zufuhr für Erwachsene von 2 g.
Das Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Zur Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec bei Frauen liegen keine Daten vor.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Etranacogen Dezaparvovec hinsichtlich einer Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität durchgeführt.
Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden in Tierstudien an Mäusen untersucht. Es wurden keine ungünstigen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Etranacogen Dezaparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Einige der im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Effekte können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vorübergehend beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien im Zusammenhang mit Etranacogen Dezaparvovec waren Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) (10/57 Patienten [17,5 %]), Kopfschmerzen (9/57 Patienten [15,8 %]), grippeähnliche Erkrankung (8/57 Patienten [14 %]) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-(AST-)Werte (5/57 Patienten [8,8 %]). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden nicht gemeldet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgende Tabelle fasst die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zusammen. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC), PT-Ebene (bevorzugte Begriffe) und Häufigkeit pro Patient klassifiziert. Die festgestellten UAWs bei insgesamt N = 57 Patienten, die mit Etranacogen Dezaparvovec behandelt wurden (n = 3 Patienten aus einer klinischen Phase-IIb-Studie und n = 54 Patienten aus einer Phase-III-Studie), werden gemäss der folgenden Konvention für die Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec

MedDRA-Systemorganklasse (SOC)

Unerwünschte Wirkung
(Bevorzugter Begriff)

Anzahl Patienten (%)

Häufigkeit pro Patient

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

9 (15,8 %)

Sehr häufig

Schwindelgefühl

2 (3,5 %)

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

4 (7,0 %)

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Grippeähnliche Erkrankung

8 (14,0 %)

Sehr häufig

Unwohlsein

2 (3,5 %)

Häufig

Ermüdung

4 (7,0 %)

Häufig

Untersuchungen

Alanin-Aminotransferase erhöht

10 (17,5 %)

Sehr häufig

Aspartat-Aminotransferase erhöht

5 (8,8 %)

Häufig

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

4 (7,0 %)

Häufig

Bilirubin im Blut erhöht

1 (1,8 %)

Häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktion (Überempfindlichkeit, Reaktion an der Infusionsstelle, Schwindelgefühl, Juckreiz am Auge, Hitzewallungen, Oberbauchschmerzen, Urtikaria, Beschwerden im Brustkorb, Pyrexie)

7 (12,0 %*)

Sehr häufig*

* Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 oder 2 Studienteilnehmern (Inzidenz 1,8 bis 3,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Reaktionen
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden Reaktionen von leichtem bis mittlerem Schweregrad im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet. Die Infusionen wurden bei 3 Patienten vorübergehend unterbrochen und nach der Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden mit einer langsameren Infusionsrate wieder aufgenommen. Bei einem Patienten wurde die Infusion gestoppt und nicht wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Immunvermittelte Transaminitis
In den klinischen Studien kam es bei 10 von 57 Patienten zu einem ALT-Anstieg. Der Beginn der ALT-Erhöhung lag zwischen Tag 22 und Tag 78 nach Verabreichung. Neun von zehn Patienten mit ALT-Erhöhungen erhielten eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen. Vier der zehn Patienten mit einer ALT-Erhöhung zeigten auch einen AST-Anstieg. Die mittlere Dauer der Kortikosteroidbehandlung bei erhöhter ALT betrug 79,8 Tage. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten ALT-Werten waren nicht schwerwiegend und klangen innerhalb von 3 bis 127 Tagen ab.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Überdosierung von Etranacogen Dezaparvovec vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD16
Wirkungsmechanismus
Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-B-Erkrankung zu behandeln. Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einer Kodon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of-Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promotors steht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 5 (AAV5) eingebaut ist (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen Dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschliesslich in episomaler Form verbleibt. Nach der Transduktion steuert Etranacogen Dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen Dezaparvovec teilweise oder vollständig den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B, stellt damit das hämostatische Potenzial wieder her und verringert Blutungsepisoden sowie die Notwendigkeit einer Behandlung mit exogenem Faktor IX.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec als Einzeldosis wurden in 2 prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie (CT-AMT-061-01) und einer in den USA, Grossbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02) untersucht. In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewicht (KG): 58 bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (N = 3 in Phase IIb und N = 54 in Phase III) eingeschlossen, die eine intravenöse Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) KG Etranacogen Dezaparvovec erhielten und in einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren eintraten.
Phase IIb-Studie (CT-AMT-061-01)
In der laufenden Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 3 Jahre der Nachbeobachtung absolviert und werden diese bis zum Ablauf von insgesamt 5 Jahren nach der Verabreichung fortsetzen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-IIb-Studie war die Untersuchung der endogenen Aktivität von humanem Faktor IX 6 Wochen und 18 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Verringerung von Blutungsepisoden, die annualisierte Blutungsrate (ABR) und die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie mit exogenem Faktor IX.
Alle drei Patienten zeigten einen klinisch relevanten Anstieg der Faktor-IX-Aktivität und beendeten ihre routinemässige prophylaktische Faktor-IX-Substitution innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Die Faktor-IX-Aktivität stieg auf einen Mittelwert (± SD) von 30,6 % (± 6,97 %) (Bandbreite: 23,9 % bis 37,8 %) des Normalwerts in Woche 6 nach der Verabreichung. Die Faktor-IX-Aktivität stieg nach 52 Wochen auf 40,8 %, nach 24 Monaten auf 44,2 % und nach 30 Monaten auf 50,0 % des Normalwerts an, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest.
Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11.
Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des dritten Jahres bei > 36'450.
Vorübergehende, leichte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte wurden bei 2 Patienten berichtet, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden erhielten, und die ALT-Anstiege waren nicht mit einem Verlust der Faktor-IX-Aktivität verbunden. Alle 3 Patienten hatten bereits eine Hepatitis-C-Infektion durchgemacht und 2 Patienten wiesen eine kontrollierte HIV-Infektion auf.
Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 3 Jahren nach der Behandlung.
Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02)
In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der Blutungsrate (ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der Verabreichung, d.h. nach dem Erreichen einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich zum Lead-In-Beobachtungszeitraum. Zu diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec gegenüber der kontinuierlichen routinemässigen Faktor-IX-Prophylaxe. Die ABR für alle Arten von Blutungen nach Stabilisierung der Faktor-IX-Expression sank im Full Analysis Set (FAS; N = 54) von einem Mittelwert von 4,19 in der Lead-in-Phase auf einen Mittelwert von 1,51 (einseitiger p = 0,0002) in den Monaten 7–18 nach der Verabreichung (siehe Tabelle 3). Diese Ergebnisse belegten einen Gesamt-ABR-Rückgang um 64 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 36 %, 80 %; 1-seitiger p = 0,0002) zwischen der Lead-in-Phase und der Phase nach der Behandlung.
Schwere oder sehr schwere Blutungsepisoden wurden während der Lead-in-Phase bei 18,5 % bzw. bei 5,6 % der Patienten berichtet. Diese gingen in den Monaten 7–18 auf 13 % bzw. 3,7 % schwere bzw. sehr schwere Blutungen zurück. Die ABRs nach Subtyp der Blutungsepisoden waren nach Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase signifikant reduziert, d.h. für spontane Blutungen von 1,52 auf 0,44 (p = 0,0034), für Gelenkeinblutungen von 2,35 auf 0,51 (p < 0,0001) bzw. für traumatische Blutungsepisoden von 2,09 auf 0,62 (p < 0,0001).
Tabelle 3: Blutungsereignisse insgesamt und ABRs

Anzahl

≥6-monatige Lead-in-Phase
FAS (N = 54)

7–18 Monate
nach Verabreichung

FAS (N = 54)

6-monatige
Lead-in-Phase

(N = 53
***)

7–18 Monate
nach Verabreichung

(N = 53
***)

Anzahl der Patienten mit Blutungen

40 (74,1 %)

20 (37,0 %)

40 (75,5 %)

19 (35,8 %)

Anzahl der Patienten ohne Blutungen

14 (25,9 %)

34 (63,0 %)

13 (24,5 %)

34 (64,2 %)

Anzahl der Blutungen

136

54

136

49

Mittlere bereinigte* ABR** (95%-KI) für Blutungen aller Art

4,19
(3,22; 5,45)

1,51
(0,81; 2,82)

3,89
(2,93; 5,16)

1,07
(0,63; 1,82)

ABR**-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in)

-

0,36

-

0,28

2-seitiges 95%-Wald-KI

(0,20; 0,64)

(0,17; 0,43)

1-seitiger p-Wert****

p = 0,0002

p < 0,0001

Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall
* Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-in- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d.h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategoriale Kovariate einbezogen.)
** Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
*** Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten, mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehendem neutralisierenden AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (im Assay für die klinischen Studien), der nicht auf die Behandlung ansprach, d.h. nach der Verabreichung keinen Anstieg der Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte.
**** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Nachbeobachtung/Lead-in < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Die Studie belegte auch die Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec 18 Monate nach der Dosis gegenüber der standardmässigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe in der Lead-In-Phase. Die ABR für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 und 18 Monaten nach der Verabreichung ging um 77 % (95%-KI: 54 %, 88 %; einseitiger p < 0,0001) im Vergleich zur Lead-in-Phase zurück (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: ABRs für mit Faktor-IX-behandelte Blutungsepisoden

6-monatige
Lead-in-Phase

FAS (N = 54)

7–18 Monate
nach Verabreichung

FAS (N = 54)

Mittlere adjustierte ABR (95%-KI)
für alle Blutungen

3,65 (2,82; 4,74)

0,84 (0,41; 1,73)

ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in)

-

0,23

2-seitiges 95%-Wald-KI

(0,12; 0,46)

1-seitiger p-Wert

p < 0,0001

Mittlere adjustierte ABR (95%-KI)
für Gelenkeinblutungen

2,13 (1,58; 2,88)

0,44 (0,19; 1,00)

ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen (nach Verabreichung/Lead-in)

-

0,20

2-seitiges 95%-Wald-KI

(0,09; 0,45)

1-seitiger p-Wert

p < 0,0001

Mittlere adjustierte ABR (95%-KI)
für spontane Blutungen

1,34 (0,87; 2,06)

0,45 (0,15; 1,39)

ABR-Verhältnis für spontane Blutungen (nach Verabreichung/Lead-in)

-

0,34

2-seitiges 95%-Wald-KI

(0,11; 1,00)

1-seitiger p-Wert

p-Wert = 0,0254

Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
Tabelle 5: Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (FAS; einstufiger [aPTT-basierter] Gerinnungstest)

Baselineð
(N = 54)
#

6 Monate
nach Verabreichung

(N = 51
#)

12 Monate
nach Verabreichung

(N = 50
#)

18 Monate
nach Verabreichung

(N = 50
#)

24 Monate
nach Verabreichung
η
(N = 50
#)

Mittelwert % (SD)

1,19 (0,39)

38,95 (18,72)

41,48 (21,71)

36,90 (21,40)

36,66 (18,96)

Median % (Min., Max.)

1,0
(1,0; 2,0)

37,30
(8,2; 97,1)

39,90
(5,9; 113,0)

33,55
(4,5; 122,9)

33,85
(4,7; 99,2)

Veränderung vs. Baseline, LS-Mittelwert (SE)Φ

n. z.

36,18 (2,432)

38,81 (2,442)

34,31 (2,444)

34,13 (2,325)

95%-KI

31,41; 40,95

34,01; 43,60

29,52; 39,11

29,57; 38,69

1-seitiger p-Wert§

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Abkürzungen: aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
ð Baseline: Die Faktor-IX-Aktivität vor Therapiestart wurde basierend auf dem im Prüfbogen dokumentierten Schweregrad der Hämophilie B laut Krankenakte des Patienten ermittelt. Wenn der Patient einen dokumentierten schweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel < 1 %) hatte, wurde sein Faktor-IX-Aktivitätsspiegel zum Therapiestart mit 1 % angenommen. Wenn der Patient einen dokumentierten mittelschweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel ≥1 % und ≤2 %) hatte, wurde ein Ausgangs-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel von 2 % angenommen.
# Nicht kontaminiert: Blutproben, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommen wurden, blieben unberücksichtigt. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden Datum und Uhrzeit sowohl der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt und ihre Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem Ausgangswert gleichgesetzt. Der Faktor-IX-Ausgangswert wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrads der Patienten angenommen. Das FAS umfasste auch einen Patienten, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, einen Patienten, der 15 Monate nach der Behandlung aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarb, einen Patienten, der nicht auf die Behandlung ansprach, sowie einen Patienten mit einer Kontamination mit exogenem Faktor IX. Dementsprechend umfassten die Populationsdaten 54 bis 50 Patienten mit unkontaminierten Proben.
Φ Least Squares Mean (SE), Mittelwert aus einem linearen gemischten Modell mit Messwiederholungen und mit dem Studientermin als kategorialer Kovariate.
§ Ein einseitiger p-Wert ≤0,025 für nach Behandlung gegenüber Baseline wurde als statistisch signifikant angesehen.
η Für Monat 24 basierten die Daten auf einer Ad-hoc-Analyse und der p-Wert wurde nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
Neutralisierende Antikörper gegen das AAV5-Kapsid waren bei 21/54 (38,9 %) Patienten zu Studienbeginn vorhanden. 18 Monate nach der Verabreichung betrug die mittlere Faktor-IX-Aktivität 31,14 % bzw. 39,87 % bei Patienten mit bzw. ohne vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper, wobei der LS-Mittelwert gegenüber Baseline um 26,83 % (95%-KI: 19,24; 34,41; einseitiger p < 0,0001) bzw. 38,72 % (95%-KI: 32,49; 44,95; einseitiger p < 0,0001) anstieg. Während bei Patienten mit vorbestehenden AAV5-Antikörpern insgesamt eine numerisch niedrigere mittlere Faktor-IX-Aktivität zu beobachten war, wurde 18 Monate nach der Verabreichung keine klinisch bedeutsame Korrelation zwischen dem jeweiligen Titer an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern und der Faktor-IX-Aktivität festgestellt. Ein Anstieg der Faktor-IX-Aktivität 18 Monate nach der Verabreichung war beobachtbar bis zu einem Titer von 1:678, basierend auf dem Assay für die klinischen Studien (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) (siehe Tabelle 6). Bei einem Patienten (1/54), der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (im Assay für die klinischen Studien) wurde kein Ansprechen auf Etranacogen Dezaparvovec festgestellt, d.h. keine Faktor-IX-Expression bzw. -Aktivität.
Tabelle 6: Endogene Faktor-IX-Aktivitätsspiegel (%) nach der Verabreichung und vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper (FAS; einstufiger Assay [aPTT-basiert])

Veränderung gegenüber Baseline

Anzahl der Patienten

Mittelwert (%) (SD)

Median (%)
(Min.; Max.)

LS-Mittelwert (SE)

95%-KI

1-seitiger p-Wert
gegenüber Baseline

Mit neutralisierenden AAV5-Antikörpern

Baseline

21

1,24 (0,44)

1,00
(1,0; 2,0)

n. z.

n. z.

n. z.

Monat 6

18

35,91 (19,02)

36,60
(8,2; 90,4)

30,79 (3,827)

23,26; 38,32

< 0,0001

Monat 12

18

35,54 (17,84)

39,95
(8,5; 73,6)

31,59 (3,847)

24,02; 39,16

< 0,0001

Monat 18

17

31,14 (13,75)

32,00
(10,3; 57,9)

26,83 (3,854)

19,24; 34,41

< 0,0001

Monat 24

17

32,98 (18,51)

33,50 (9,1; 88,3)

28,35 (3,928)

20,62; 36,08

< 0,0001

Ohne neutralisierende AAV5-Antikörper

Baseline

33

1,15 (0,36)

1,00
(1,0; 2,0)

n. z.

n. z.

n. z.

Monat 6

33

40,61 (18,64)

37,30
(8,4; 97,1)

39,46 (3,172)

33,23; 45,69

< 0,0001

Monat 12

32

44,82 (23,21)

38,65
(5,9; 113,0)

43,07 (3,176)

36,83; 49,31

< 0,0001

Monat 18

33

39,87 (24,08)

35,00
(4,5; 122,9)

38,72 (3,172)

32,49; 44,95

< 0,0001

Monat 24

33

38,55 (19,19)

35,40 (4,7; 99,2)

37,40 (2,933)

31,64; 43,16

< 0,0001

Abkürzungen: FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
† Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) aus einem linearen gemischten Modell mit wiederholten Messungen und Studienbesuchstermin als kategorialer Kovariate.
Alle Patienten erhielten vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine prophylaktische Faktor-IX-Substitutionstherapie. Der Verbrauch an Faktor-IX-Präparaten zur Substitution war zwischen Monat 7 und Monat 18 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zur standardmässigen Faktor-IX-Routineprophylaxe der Lead-in-Phase signifikant geringer, mit einem durchschnittlichen Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'825 IE/Jahr/Patient (96,69 %, einseitiger p < 0,0001). Zwischen Monat 7 und Monat 24 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec wurde ein mittlerer Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'392,6 IE/Jahr/Patient (96,52 %; einseitiger p < 0,0001) beobachtet. Von Tag 21 bis zu den Monaten 7 bis 24 blieben 52 von 54 (96,3 %) behandelte Patienten frei von einer kontinuierlichen Faktor-IX-Routineprophylaxe.
Die Phase-III-Studie beurteilte die gesundheitsbezogene Lebensqualität unter Verwendung des validierten Hämophilie-spezifischen Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL). Der Hem-A-QoL-Fragebogen lieferte einen Gesamtscore sowie zehn separate Domänen-Scores. Die Hem-A-QoL-Scores reichten von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere Lebensqualität ausdrückten. Die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec resultierte in einer Verbesserung des mittleren Gesamtscores bei der Beurteilung nach 12 Monaten im Vergleich zur Lead-in-Phase. Zu den Bereichen, die am meisten zu dieser Verbesserung beitrugen, gehörten «Befinden», «Arbeit/Schule», «Behandlungen» und «Zukunft». Die Hem-A-QoL-Scores nach 12 Monaten sind in Tabelle 7 aufgeführt:
Tabelle 7: Score-Veränderung im Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) mit Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase (FAS)

Hem-A-QoL-Gesamtscore* mit Differenz des LS-Mittelwerts (SE) zwischen Lead-in-Phase und 12 Monaten nach der Verabreichung

-5,50 (0,972)

95%-KI

-7,42; -3,58

1-seitiger p-Wert**

p < 0,0001

prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase

21,5 %

Differenz im mittleren Befinden-Score (SE)

-9,42 (1,938)

95%-KI

-13,26,-5,59

1-seitiger p-Wert**

p < 0,0001

prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase

45,7 %

«Befinden» spiegelte die aktuellen Gefühle im Zusammenhang mit Hämophilie B wider.

Unterschied im mittleren Arbeit/Schule-Score (SE)

-4,99 (1,825)

95%-KI

-8,61; -1,38

1-seitiger p-Wert**

p = 0,0036

prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase

28,8 %

«Arbeit/Schule» spiegelte wider, wie gut die Patienten nach eigener Meinung mit diesen Anforderungen zurechtkamen.

Unterschied im mittleren Behandlung-Score (SE)

-14,48 (1,789)

95%-KI

-18,42; -11,34

1-seitiger p-Wert**

p < 0,0001

prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase

59,0 %

«Behandlung» spiegelte wider, wie belastet die Patienten durch ihre Hämophilie-B-Behandlungen sind.

Unterschied im mittleren Zukunft-Score (SE)

-5,02 (1,736)

95%-KI

-8,45; -1,58

1-seitiger p-Wert**

p = 0,0023

prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase

16,2 %

«Zukunft» spiegelte die Bedenken der Patienten in Bezug auf die Auswirkungen der Hämophilie B auf ihr weiteres Leben wider.

Abkürzungen: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; SE = Standardfehler; KI = Konfidenzintervall
* Die Analysen wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Postbehandlungs- versus Lead-in-Phase wurde für statistisch signifikant erachtet. Die nominalen p-Werte wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Hämophilie-B-Patienten eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahren beobachtet.
Pädiatrische Population
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Faktor-IX-Aktivität und Faktor-IX-Protein
Nach Gabe von Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante und statistisch signifikante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
In der Phase-III-Studie stiegen nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec die mittleren Faktor-IX-Aktivitätswerte, gemessen anhand eines einstufigen Tests (auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit [aPTT]), allmählich an, und die Patienten erreichten nach 6, 12, 18 und 24 Monaten ein mittleres (± SD) unkontaminiertesa Faktor-IX-Aktivitätsniveau von 38,95 % (± 18,72), 41,48 % (± 21,71), 36,90 % (± 21,40 bzw. 36,66 % (± 18,96) des Normalwerts (a unkontaminiert: ohne Messwerte aus dem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten nach der Faktor-IX-Substitutionstherapie).
Der Beginn der Faktor-IX-Protein-Expression nach der Verabreichung lag mit dem Nachweis durch den ersten unkontaminierten Messwert in der Phase-III-Studie in Woche 3 (bzw. in der Phase-IIb-Studie in Woche 1; siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Generell zeigte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins in der Postbehandlungsphase einen ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, wies allerdings mehr Schwankungen auf.
Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung, unter Verwendung eines linearen Mischeffekt-Modells mit Messwiederholungen für Änderungen in der Phase-III-Studie, zeigte stabile Faktor-IX-Spiegel im Zeitraum von 6 bis 24 Monate (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung für den Etranacogen-Dezaparvovec-Vorgänger, die Gentherapie mit rAAV5-hFIX, das für den humanen Faktor-IX-Wildtyp kodiert und in vorangegangenen klinischen und präklinischen Studien eingesetzt wurde, ergab, dass die Faktor-IX-Spiegel nach der Verabreichung ab Monat 6 bis zu 5 Jahre lang stabil waren im Vergleich zu Monat 6 (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Distributionswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche katabole Wege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Elimination
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Eliminationswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA
Die Pharmakokinetik der Vektor-DNA-Ausscheidung in Blut und Samenflüssigkeit nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec wurde in Phase-IIb- und Phase-III-Studien charakterisiert.
Die Pharmakokinetik der Ausscheidung nach Verabreichung von Hemgenix wurde mithilfe eines empfindlichen Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Assays zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- und Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber transgener DNA, einschliesslich den Fragmenten abgebauter DNA. Er gibt nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phase der Matrix (z.B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob der intakte Vektor vorliegt.
In der Phase-IIb-Studie (N = 3) war die Clearance von Vektor-DNA aus Sperma und Blut, bestätigt mittels 3 aufeinanderfolgender Messungen unterhalb der Nachweisgrenze (LOD), bei 2/3 der Patienten 3 Jahre nach der Verabreichung erreicht. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit wurde im Sperma 26,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 26,21; Bandbreite: 26,1 bis 26,3 Wochen) und im Blut 31,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 54,71; Bandbreite: 31,1 bis 78,3 Wochen) erreicht. Einer von 3 Patienten hatte 3 Jahre nach der Verabreichung ein positives Ergebnis im Bluttest.
In der Phase-III-Studie wurde nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec das Konzentrationsmaximum von Vektor-DNA im Blut nach 4 bis 7 Stunden und in der Samenflüssigkeit nach 5 bis 27 Monaten gemessen (N = 54 Patienten). Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut (d.h. bestätigt durch 3 aufeinanderfolgende Messungen unterhalb der LOD von Vektor-DNA) wurde in Woche 17 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 56 % (30/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Sperma wurde in Woche 6 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 69 % (37/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit in Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die Anzahl von Blut- und Spermaproben ab, die erforderlich gewesen wäre, um den Ausscheidungsstatus gemäss Definition beurteilen zu können. Die Ausscheidungsergebnisse der beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben zeigten, dass bei insgesamt 40/54 (74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten f 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
24 Monate nach der Verabreichung betrug die Zeit bis zur Vektor-DNA-Abwesenheit 52,3 Wochen im Blut und 45,8 Wochen im Sperma.
Leberfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose, insbesondere einem Lebersteatose-Grad mit Controlled-Attenuation-Parameter-(CAP-)Score von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m) gegenüber einem Score < S2 (< 260 Dezibel/m) verglichen. Bei Patienten mit (CAP-)Scores von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m; n = 12; Bandbreite: 262 bis 400), < S2 (< 260 Dezibel/m; n = 28; Bandbreite: 100 bis 259) und fehlendem Score (n = 14) zeigten sich nach Etranacogen-Dezaparvovec-Gabe keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Faktor-IX-Aktivitätsniveaus.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose (Elastographie von z.B. ≥9 kPa oder mit Hinweis auf oder gleich einer Erkrankung im METAVIR-Stadium 3) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] = 60 bis 89 ml/min, definiert nach Cockcroft-Gault-Formel, n = 7) eine numerisch höhere Faktor-IX-Aktivität (bis zu 37 % relativer Unterschied) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) über verschiedene Zeitpunkte nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec hinweg beobachtet. Ein Patient mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min) in dieser Studie hatte eine ähnliche Faktor-IX-Aktivität wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Präklinische Studien wurden mit einem Gentherapieprodukt begonnen, das den rekombinanten Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (rAAV5) verwendet, das den Wildtyp des menschlichen Gerinnungsfaktors IX (rAAV5-hFIX) exprimiert. Etranacogen Dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) wurde anschliessend aus rAAV5-hFIX durch den Austausch zweier Nukleotide im Transgen des menschlichen Faktors IX entwickelt, wodurch die natürlich vorkommende Padua-Variante von Faktor IX erzeugt wird, die eine signifikant erhöhte Aktivität aufweist (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Etranacogen Dezaparvovec und sein Vorgänger wurden Mäusen und nichtmenschlichen Primaten (NMP) intravenös verabreicht, um die Biodistribution und die mögliche Toxizität zu bestimmen. Für beide Vektoren und ihre Transgenexpression wurde eine dosisabhängige bevorzugte Distribution in die Leber bestätigt. Beide Produkte wurden gut vertragen und waren während einer Nachbeobachtungszeit von 3 bzw. 6 Monaten nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) wurde bei der höchsten bei NMP getesteten Dosis von 9 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) beobachtet, was etwa dem Fünffachen der empfohlenen humanen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis von 2 × 1013 gc/kg KG entspricht.
Genotoxizität
Die genotoxischen und reproduktiven Risiken wurden mit rAAV5-hFIX untersucht. Die Integrationsstellenanalyse in der genomischen Wirts-DNA wurde an Lebergewebe von Mäusen und NMP durchgeführt, denen rAAV5-hFIX in einer Dosis von bis zu 2,3 × 1014 gc/kg KG injiziert wurde, was etwa dem Zehnfachen der klinischen Dosis in der Anwendung beim Menschen entspricht. Bei den gefundenen rAAV5-hFIX-Vektor-DNA-Sequenzen handelte es sich fast ausschliesslich um episomale Formen, die nicht in die Wirts-DNA integriert waren. Die übrigen geringen Mengen integrierter rAAV5-hFIX-DNA waren über das gesamte Wirtsgenom verteilt, wobei keine bevorzugte Integration in Gene erfolgte, die mit der Vermittlung maligner Transformationen beim Menschen in Verbindung gebracht werden.
Reproduktionstoxizität
Das Risiko einer Keimbahnübertragung nach Verabreichung von 2,3 x 1014 gc/kg KG rAAV5-hFIX, d.h. einer etwa 10-fach höheren Dosis als für den Menschen empfohlen, wurde bei Mäusen untersucht. Die Verabreichung von rAAV5-hFIX führte zu nachweisbarer Vektor-DNA in den Fortpflanzungsorganen und Spermien männlicher Tiere. Nach der Paarung dieser Mäuse mit nicht vorbehandelten weiblichen Tieren 6 Tage nach der Verabreichung wurde die rAAV5-hFIX-Vektor-DNA jedoch weder im weiblichen Fortpflanzungsgewebe noch in den Nachkommen nachgewiesen, was darauf hinweist, dass keine väterliche Keimbahnübertragung stattfindet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung, die zur Verdünnung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung verwendet wird (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Die Kompatibilität von Etranacogen Dezaparvovec wurde für intravenöse Infusionsleitungen mit integrierten 0,2-μm-In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (PES) festgestellt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Verdünnung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung») kann Etranacogen Dezaparvovec vor Licht geschützt bei +15 bis +25 °C im Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Verabreichung der Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis an den Patienten sollte jedoch innerhalb von 24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein.
Die Stabilität nach Verdünnung wurde für Polyvinylchlorid-(PVC-)freie Polyethylen/Polypropylen-(PE/PP-)Copolymer-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung untersucht.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
Nicht einfrieren.
Das Behältnis lichtgeschützt im Umkarton aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Lagerung des Arzneimittels nach der Verdünnung, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Etranacogen Dezaparvovec
Bei der Handhabung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte eine persönliche Schutzausrüstung, mit Handschuhen, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken getragen werden.
Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung
1.Etranacogen Dezaparvovec enthält keine Konservierungsmittel. Verwenden Sie bei der Zubereitung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec aseptische Techniken. Verwenden Sie für jede Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche eine(n) neue(n) Nadel/Durchstechflaschenadapter und eine neue Spritze.
2.Verwenden Sie die Durchstechflasche(n) mit Etranacogen Dezaparvovec nur einmal (Durchstechflasche[n] für den Einmalgebrauch).
3.Überprüfen Sie die erforderliche Dosis Etranacogen Dezaparvovec anhand des Körpergewichts des Patienten. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen Dosis für den jeweiligen Patienten auf Grundlage des Körpergewichts.
Notwendiges Zubehör und Material für die Zubereitung
·500-ml-Infusionsbeutel mit isotonischer Kochsalzlösung (1 oder 2, je nach Körpergewicht des Patienten) (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»)
·Etikett(en) für den/die 500-ml-Infusionsbeutel
·mit 0,9%iger Kochsalzlösung vorbefüllte i.v.-Infusionsleitung/Tropfkammer
·Konnektor(en) für Infusionsbeutel
·Luer-Lock-Spritze(n) mit 20 ml oder mehr Fassungsvermögen
·20-G-Nadeln oder Durchstechflaschen-Adapter
·Isopropylalkohol 70 %
·Durchstichsicherer Abfallbehälter
Zubereitung
4.Etranacogen Dezaparvovec muss vor der Verabreichung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden.
→ Entnehmen Sie vor der Verdünnung das Volumen der berechneten Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) aus dem bzw. den 500-ml-Infusionsbeutel(n) mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt «Haltbarkeit»). Das Volumen der aus dem/den Infusionsbeutel(n) zu entnehmenden 0,9%igen isotonischen Kochsalzlösung richtet sich jeweils nach dem Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 9).
·Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht (KG) wird Etranacogen Dezaparvovec in einem 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt.
·Bei Patienten ≥120 kg KG verdünnen Sie Etranacogen Dezaparvovec in zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis zu gleichen Teilen auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel verteilt.
Tabelle 8: Vorbereitung der Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung

Körpergewicht des Patienten

Anzahl der erforderlichen 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung

Zu entnehmendes Volumen an 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung

Körpergewicht unter 120 kg

1

Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml) aus einem Beutel

Körpergewicht von 120 kg oder darüber

2

Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml). Entnehmen Sie aus jedem der beiden Infusionsbeutel jeweils die Hälfte des dosisäquivalenten Volumens.

·Entnehmen Sie die Menge an 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung mit einer Luer-Lock-Spritze am Mischadapter-Port des entsprechenden Konnektors.
Injektion von Hemgenix in die Infusionsbeutel
5.Geben Sie das Volumen der erforderlichen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis in den/die Infusionsbeutel, um das Gesamtvolumen in jedem Infusionsbeutel wieder auf 500 ml zu bringen.
6.Injizieren Sie die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis während des Verdünnens nicht in den Luftraum des Infusionsbeutels.
7.Um die Lösung zu mischen und eine gleichmässige Verteilung des verdünnten Produkts sicherzustellen, drehen Sie den/die Infusionsbeutel mindestens dreimal vorsichtig um
8.Vermeiden Sie Schaumbildung indem Sie:• die Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche(n) und den/die vorbereiteten Infusionsbeutel nicht schütteln.• Zur Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec keine Filternadeln verwenden.
9.Um das Risiko des Verschüttens und/oder einer Aerosolbildung zu reduzieren, sollte der/die Infusionsbeutel bereits an ein Infusionssystem angeschlossen sein, das mit steriler 0,9 %iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
10.Das mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllte Infusionssystem sollte vor Gebrauch mit der intravenösen Hauptinfusionsleitung verbunden werden, die ebenfalls mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
11.Verwenden Sie ausschliesslich 0,9%ige isotonische Kochsalzlösung, da die Stabilität von Etranacogen Dezaparvovec mit anderen Lösungen und Verdünnungsmitteln nicht untersucht wurde.
Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec
Notwendiges Zubehör und Material für die Verabreichung
·Intravenöse Flügelkanüle oder Katheterbesteck
·Infusionspumpe
·0,2-µm-In-Line-Filter
·Antiseptische Hautdesinfektionstupfer
·70 % Isopropylalkohol-Tupfer
·Gaze und Klebeband oder transparenter Wundverband
·Durchstichsicherer Abfallbehälter
·Viruzides Mittel zur Behandlung von ausgelaufener Flüssigkeit / Spill-Kit
12.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung darf nicht zusammen mit anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
13.Verwenden Sie keinen zentralen Zugang oder Port.
14.Verdünntes Etranacogen Dezaparvovec sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das verdünnte Etranacogen Dezaparvovec sollte eine klare, farblose Lösung sein. Wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen im Infusionsbeutel sichtbar sind, darf die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung nicht verwendet werden.
15.Verwenden Sie das Produkt nach der Verdünnung so bald wie möglich. Die Lagerzeit des verdünnten Produkts darf nicht länger sein als unter «Haltbarkeit nach Anbruch» angegeben.
16.Verwenden Sie einen integrierten (In-Line) 0,2-μm-Filter aus Polyethersulfon (PES) (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»).
17.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung muss über eine separate intravenöse Infusionsleitung über einen peripheren Venenkatheter in eine periphere Vene verabreicht werden.
18.Die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung sollte genau gemäss der/den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegebenen Infusionsrate(n) infundiert werden. Die Verabreichung sollte innerhalb von ≤24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»).
19.Nachdem der gesamte Inhalt der/des Infusionsbeutel(s) infundiert wurde, muss die Infusionsleitung bei derselben Infusionsrate mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Etranacogen Dezaparvovec verabreicht wird.
Zu ergreifende Massnahmen bei versehentlicher Exposition
Eine versehentliche Exposition gegenüber Etranacogen Dezaparvovec sollte vermieden werden.
Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die örtlichen Richtlinien für die Handhabung von Material, das mit dem gentechnisch veränderten Organismus (GVO) in Kontakt gekommen ist, zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Etranacogen Dezaparvovec in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
·Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen die Augen sofort mindestens 15 Minuten lang mit Wasser spülen. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
·Im Falle einer Exposition durch eine versehentliche Nadelstichverletzung sollten Sie die Wunde bluten lassen und die Einstichstelle gründlich mit Wasser und Seife waschen.
·Bei versehentlichem Hautkontakt muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
·Bei versehentlichem Einatmen die betroffene Person an die frische Luft bringen.
·Bei versehentlicher oraler Exposition den Mund ausgiebig mit Wasser ausspülen.
·In jedem Fall ist anschliessend ein Arzt aufzusuchen.
Entsorgung
Etranacogen Dezaparvovec enthält einen GVO. Nicht verwendetes Arzneimittel sowie alle Materialien, die mit dem GVO in Kontakt gekommen sind (fester und flüssiger Abfall), müssen gemäss den lokalen Richtlinien zur Biosicherheit gehandhabt und in einem für GVO vorgesehenen Behältnis als potenziell infektiöser Abfall entsorgt, autoklaviert und vernichtet werden.
Nicht-Einwegmaterialien sollten nach Gebrauch mit einem viruziden Desinfektionsmittel, z.B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit, das 0,1 % verfügbares Chlor (1000 ppm) enthält, gereinigt und anschliessend nach Möglichkeit autoklaviert werden. Kontaktflächen sind mit einem ähnlichen Desinfektionsmittel zu desinfizieren.

Zulassungsnummer

68780 (Swissmedic)

Packungen

1 Karton mit 11 – 48 Durchstechflaschen (eine Durchstechflasche = 10 ml), abgestimmt auf das Körpergewicht des Patienten [A].
Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen, vom Körpergewicht abhängigen Dosis für den jeweiligen Patienten (siehe Tabelle 9) und ist auf der Packung angegeben.
Tabelle 9: Körpergewichtsabhängiges Volumen und benötigte Anzahl Durchstechflaschen

Körpergewicht des Patienten in Kilogramm (kg)

Gesamtanzahl Durchstechflaschen

Gesamtvolumen Etranacogen Dezaparvovec in ml

51 – 55

11

110

56 – 60

12

120

61 – 65

13

130

66 – 70

14

140

71 – 75

15

150

76 – 80

16

160

81 – 85

17

170

86 – 90

18

180

91 – 95

19

190

96 – 100

20

200

101 – 105

21

210

106 – 110

22

220

111 – 115

23

230

116 – 120

24

240

121 – 125

25

250

126 – 130

26

260

131 – 135

27

270

136 – 140

28

280

141 – 145

29

290

146 – 150

30

300

151 – 155

31

310

156 – 160

32

320

161 – 165

33

330

166 – 170

34

340

171 – 175

35

350

176 – 180

36

360

181 – 185

37

370

186 – 190

38

380

191 – 195

39

390

196 – 200

40

400

201 – 205

41

410

206 – 210

42

420

211 – 215

43

430

216 – 220

44

440

221 – 225

45

450

226 – 230

46

460

231 – 235

47

470

236 – 240

48

480

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern

Stand der Information

November 2024

2025 ©ywesee GmbH
Settings | Help | FAQ | Login | Contact | Home