Pharmakokinetik

Faktor-IX-Aktivität und Faktor-IX-Protein
Nach Gabe von Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante und statistisch signifikante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
In der Phase-III-Studie stiegen nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec die mittleren Faktor-IX-Aktivitätswerte, gemessen anhand eines einstufigen Tests (auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit [aPTT]), allmählich an, und die Patienten erreichten nach 6, 12, 18 und 24 Monaten ein mittleres (± SD) unkontaminiertesa Faktor-IX-Aktivitätsniveau von 38,95 % (± 18,72), 41,48 % (± 21,71), 36,90 % (± 21,40 bzw. 36,66 % (± 18,96) des Normalwerts (a unkontaminiert: ohne Messwerte aus dem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten nach der Faktor-IX-Substitutionstherapie).
Der Beginn der Faktor-IX-Protein-Expression nach der Verabreichung lag mit dem Nachweis durch den ersten unkontaminierten Messwert in der Phase-III-Studie in Woche 3 (bzw. in der Phase-IIb-Studie in Woche 1; siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Generell zeigte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins in der Postbehandlungsphase einen ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, wies allerdings mehr Schwankungen auf.
Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung, unter Verwendung eines linearen Mischeffekt-Modells mit Messwiederholungen für Änderungen in der Phase-III-Studie, zeigte stabile Faktor-IX-Spiegel im Zeitraum von 6 bis 24 Monate (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung für den Etranacogen-Dezaparvovec-Vorgänger, die Gentherapie mit rAAV5-hFIX, das für den humanen Faktor-IX-Wildtyp kodiert und in vorangegangenen klinischen und präklinischen Studien eingesetzt wurde, ergab, dass die Faktor-IX-Spiegel nach der Verabreichung ab Monat 6 bis zu 5 Jahre lang stabil waren im Vergleich zu Monat 6 (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Distributionswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche katabole Wege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Elimination
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Eliminationswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA
Die Pharmakokinetik der Vektor-DNA-Ausscheidung in Blut und Samenflüssigkeit nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec wurde in Phase-IIb- und Phase-III-Studien charakterisiert.
Die Pharmakokinetik der Ausscheidung nach Verabreichung von Hemgenix wurde mithilfe eines empfindlichen Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Assays zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- und Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber transgener DNA, einschliesslich den Fragmenten abgebauter DNA. Er gibt nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phase der Matrix (z.B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob der intakte Vektor vorliegt.
In der Phase-IIb-Studie (N = 3) war die Clearance von Vektor-DNA aus Sperma und Blut, bestätigt mittels 3 aufeinanderfolgender Messungen unterhalb der Nachweisgrenze (LOD), bei 2/3 der Patienten 3 Jahre nach der Verabreichung erreicht. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit wurde im Sperma 26,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 26,21; Bandbreite: 26,1 bis 26,3 Wochen) und im Blut 31,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 54,71; Bandbreite: 31,1 bis 78,3 Wochen) erreicht. Einer von 3 Patienten hatte 3 Jahre nach der Verabreichung ein positives Ergebnis im Bluttest.
In der Phase-III-Studie wurde nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec das Konzentrationsmaximum von Vektor-DNA im Blut nach 4 bis 7 Stunden und in der Samenflüssigkeit nach 5 bis 27 Monaten gemessen (N = 54 Patienten). Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut (d.h. bestätigt durch 3 aufeinanderfolgende Messungen unterhalb der LOD von Vektor-DNA) wurde in Woche 17 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 56 % (30/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Sperma wurde in Woche 6 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 69 % (37/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit in Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die Anzahl von Blut- und Spermaproben ab, die erforderlich gewesen wäre, um den Ausscheidungsstatus gemäss Definition beurteilen zu können. Die Ausscheidungsergebnisse der beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben zeigten, dass bei insgesamt 40/54 (74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten f 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
24 Monate nach der Verabreichung betrug die Zeit bis zur Vektor-DNA-Abwesenheit 52,3 Wochen im Blut und 45,8 Wochen im Sperma.
Leberfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose, insbesondere einem Lebersteatose-Grad mit Controlled-Attenuation-Parameter-(CAP-)Score von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m) gegenüber einem Score < S2 (< 260 Dezibel/m) verglichen. Bei Patienten mit (CAP-)Scores von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m; n = 12; Bandbreite: 262 bis 400), < S2 (< 260 Dezibel/m; n = 28; Bandbreite: 100 bis 259) und fehlendem Score (n = 14) zeigten sich nach Etranacogen-Dezaparvovec-Gabe keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Faktor-IX-Aktivitätsniveaus.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose (Elastographie von z.B. ≥9 kPa oder mit Hinweis auf oder gleich einer Erkrankung im METAVIR-Stadium 3) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] = 60 bis 89 ml/min, definiert nach Cockcroft-Gault-Formel, n = 7) eine numerisch höhere Faktor-IX-Aktivität (bis zu 37 % relativer Unterschied) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) über verschiedene Zeitpunkte nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec hinweg beobachtet. Ein Patient mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min) in dieser Studie hatte eine ähnliche Faktor-IX-Aktivität wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.